区别：制作商不同、发行时间不同、游戏背景不同
区别一：制作商不同
《辐射3》（Fallout 3）是Bethesda Softworks开发的角色扮演游戏，是《辐射》系列的第三部主要作品。
《辐射：新维加斯》（Fallout: New Vegas）是一款由黑曜石娱乐（Obsidian Entertainment）制作的角色扮演类游戏。
区别二：发行时间不同
《辐射3》于2008年10月28日发行，《辐射：新维加斯》于2010年10月19日在北美发售，10月22日在欧洲发售，11月4日在亚洲发售。
区别三：游戏背景不同
《辐射3》叙述了2077年中国与美国爆发了一场核子大战，遭受强大核武攻击后的世界化为一片废墟，大部分的人类都在这场浩劫中死亡，少数遭受辐射污染的幸存者则是变成变种人，只有极少数预先进入地下避难所避难的人们得以正常存活下来。
时间来到2277年，玩家将扮演美国首府华盛顿特区101号避难所居民，母亲在自己出生时难产身亡，相依为命的父亲某日因不明原因失踪。为了找寻父亲，主角踏出避难所的闸门，来到浩劫后的荒芜世界展开冒险。
《辐射：新维加斯》的故事发生在公元2281年，《辐射3》中的故事结束后3年，《辐射2》剧情结束后39年，《辐射3》剧情中东海岸英克雷的覆灭和净水计划等重大变故还未传播到西海岸，但在《辐射2》中出现的NCR已经成长为美国西海岸最为重要的力量。
并与在本作中出现的新势力，科罗拉多河另一端的凯撒军团，和拉斯维加斯（现更名为新维加斯）的主人，豪斯先生围绕胡佛大坝和新维加斯展开一连串的博弈。
主角是莫哈维快递公司的一名邮差，被称为“信使”，负责将神秘货物“白金芯片”运送到新维加斯，但在半路却遭到了不明人物的伏击，并抢走了包裹。
当然，主角没有死去，在一个机器人和当地医生的帮助下活了过来。经过医生的救治，主角的伤得到了很好的治疗并很快痊愈。你开始了追踪神秘货物及复仇的旅程。
但是，辐射3NV不一样，因为它的升级系统十分科学，并且没有什么十全九美那种逆天技能了，可以说，不用修改器想玩好是真的需要仔细思考一番加点的过程和方法，还有选择的武器。而且我敢肯定如果不用修改器，每一个人玩NV到最后都是不一样的，因为加点的方式太多，但是不思考像辐射3一样乱加是肯定死的，因为这一代没有娃娃·了不可能达到全技能都满。但这样才有玩头，而且武器也很牛逼，队友系统做的也十分牛逼，我敢肯定除了跳出问题比辐射3多。其他都比辐射3强。哦，sorry剧情上面应该是没有辐射3的可歌可泣的英雄剧情强，但是也有她独特的风味本回答被提问者采纳
辐射：新维加斯就名称来看，是一部外传性质的作品，但是它的制作者黑曜石工作室却是原来的黑岛，因此剧情和辐射1、2联系得非常紧密，可以说是辐射系列的正统续作。主线剧情由于发扬了“重在选择”这一主旨，相对而言更有可玩性。但是由于制作时间短，新维加斯的bug较多，口碑上也就较辐射3差了一些，但是就剧情而言，新维加斯是更胜一筹的。