继位之后，当然要改元。桓玄喜欢吉利文字，就改元“建始”，诏下，右丞王悠之忙进言说“建始”是“八王之乱”中赵王司马伦篡位用过的年号；桓玄马上下令更改，改为“永始”，但这个年号又是当年大奸王莽当权时的西汉不祥年号。冥冥之中，似乎已经预示桓玄政权的崩溃结局。
接着，桓玄下诏封安帝为平固王，迁于寻阳软禁。此举还算厚道，桓玄对司马宗室及安帝兄弟均未加屠害。
改朝换代已毕，桓玄的大队仪征从姑孰出发，向建康皇宫进发。当日大风异常，所有的仪仗旗皆被吹折刮散。桓玄临登御座，大龙椅子忽然散垮，朝臣们皆仓惶错愕。幸亏殷仲文有捷思，忙在一边说：“陛下圣德深厚，地不能载。”知识分子拍马屁，就是有板有眼，恰到好处。桓玄大悦。晚上宴请群臣，桓玄内殿中坐帐以黄金为檐饰，四张雕木金龙，羽盖流苏，极尽奢华。但群臣私下相语：“此帐颇似王莽篡位时所造的‘仙盖’，金龙者，亢龙有悔也，皆不祥之兆！”
桓玄为了宣示他的仁主形象，以皇帝之尊，亲坐殿中面审罪人，罪无轻重，都一律释放，以示其“宽仁”；百姓中不少有当街拦乘舆呼冤叫贫的，桓玄时时散金银与之，行此小惠，以惑人心。同时，他本性苛细，喜欢炫耀自己的学问大，臣下奏事，连笔画之间稍有细误，都会被这位皇帝以御笔朱点而出，“必加纠挞，以示聪明”。由此，天子似吏，其臣下苦不堪言，桓玄凡事都“亲力亲为”，东插一腿，西伸一脚，自任官员，手书条令，最终导致纪纲不治，案牍山积，法令不行。
桓玄好排场，大开建康诸殿大门，重修宽广的驰道，兴造可容三千人坐的大辇，以两百人牵曳（可入吉尼斯大全）；他还爱好出外畋猎，令人制作了极其精巧的“徘徊舆”，机关众多，转动灵活，近乎现代汽车的古代版。同时，桓玄日夜笙歌，游宴无度，即使在为其兄服丧期间，也“不废音乐”。由于土木频兴，徭役繁重，督迫严促，致使百性愁苦，纷纷思乱。
说来也怪，桓玄篡位后，东晋各地守将立时起兵的人很少，只有益州刺史毛璩（东晋名将毛宝之孙）拒不受命，传檄周遭，进屯白帝，准备进军讨伐桓玄。为了拉拢朝臣镇将，桓玄对刘裕分外看重，提拔他为徐兖二州刺史，并在朝会后的盛大酒会上向他亲自敬酒。桓玄皇后刘氏有鉴人智略，对老公说：“刘裕龙行虎步，视瞻不凡，恐终不为人下，不如早除之！”桓玄不从，表示：“我正要平定中原，只有刘裕这样的人才英武可用。等到关、洛平定，我再想除他的办法。”
刘裕还京口，正所谓放虎归山。他马上与何无忌等人密谋兴复晋室，讨伐桓玄。同时参与密谋的，还有竟陵太守刘迈的弟弟刘毅。主意已定，刘裕遣人入京联系，又招兵买马，以刘穆之为主薄。公元404年春，何天忌诈称诏使，率人骗开京口城门，直冲府门，立斩桓修，占领了京口重城。
刘毅之兄刘迈怯懦，在京城接到刘裕等人密信后，惊吓过度，手持密信向桓玄“自首”。桓玄大惊，立封刘迈为重安候，斩杀与刘裕有联系的王元德、童厚之等人。第二天，桓玄想想不妥，又杀掉了刘迈。刘迈这个侯爷当得冤枉，不过十二个时辰。
眼见天下乱起，桓玄只得硬头皮加以应付。他以堂兄桓谦为征讨都督，以姐夫殷仲文代领桓修军职，派手下悍将吴甫之、皇甫敷率兵抵挡刘裕。桓谦等人要求马上齐集大军先发制人，桓玄以持重为由，不从。其左右就劝解：“刘裕乌合之众，势必无成，陛下何必如此忧虑。”桓玄此时倒有见地。“刘裕足为一世之雄；刘毅家无余储，樗蒲（一种博戏）一掷百万；何无忌酷似其舅（刘牢之）。此三人共举大事，何谓无成！”果然桓玄乌鸦嘴很灵。皇甫敷、吴甫之二将与刘裕苦战江乘（今江苏句容），均被斩首，全军覆没。而此时的刘裕，其实手下总共只有将士不满两千人。
听闻二将死讯，桓玄惊惧。他命桓谦、卡范之等人合军二万，坚守覆舟山（今南京太平门附近）。不进退守，桓玄败象已定。
刘裕军人早晨进食一饱，悉弃余粮，以示必死之心。进至覆舟山下，刘裕先派羸弱之兵多带旗帜登山，以为疑兵吓唬敌军。接着，又把军队分成无数小队，数道并进，布满山谷。桓玄得报，以为刘裕“军士四塞，人多无数”。桓谦所统军士，大多是北府兵旧人，以前大多受过刘裕指挥。进攻开始，刘裕、刘毅身先士卒，手下将士皆死战前冲，无不以一当百，呼声震天动地。桓谦军队一时大溃，许多先前的北府兵也不战而降。桓玄方面，在派遣桓谦等人出战的同时已经作好逃跑的准备，让殷仲文在石头城附近预留数艘大舟。接到桓谦败讯，桓玄率亲兵数千人，带着儿子桓升和侄子桓浚两个小孩，以赴战为名，从南掖门往外逃奔。
途中，桓玄昔日的下属胡藩扣马进谏，劝他率余军与刘裕决战。桓玄以手指天（大意是“天亡我也”），鞭马而走，跑至石头，他坐上船就跑。由于逃亡仓猝，众人一天都没进食。夜间，左右进献粗米饭一晚，桓玄惊惧交加，竟不能下咽。其子桓升才六岁，“抱其胸而抚之”，安慰这位悲伤的“父皇”。桓玄“悲不自胜”。
刘裕入据建康，焚桓温神主，尽诛桓氏未及逃跑的宗族。
桓玄逃至寻阳，带上废帝晋安帝等人，“迁都”江陵。一月之间，倒也威势复振，有众二万，“楼船器械甚盛”。至此，如果总结失败教训，养兵休整，桓玄还有翻盘的可能。但他却埋怨诸将无能，轻怒妄杀，使属下之人纷纷离怨。桓玄接连接到败报。桓振（桓玄堂侄）、郭铨、何澹之、郭旭等人数道皆败归。不愤之下，桓玄自率战舰二百艘，以苻宏、羊僧寿为先锋，前往峥嵘洲（今湖北鄂州江上）与刘裕军决战。
当时，桓玄兵多船坚，刘裕兵仅有几千人。但桓玄心怯，大战前即在指挥舰旁停靠了两艘便于逃跑的小船。属众知之，皆无斗志。
双方交战。刘裕军士乘风纵火，尽锐争先，不要命地冲杀而来。桓玄军大溃，烧辎重连夜逃遁。桓玄将郭铨、殷仲文相继投降。桓玄逃返江陵，其将冯该劝他出城复战。桓玄破胆，不从，欲出汉川，投奔梁州刺史桓希。混乱之间，桓玄乘马出城门时，在城门洞被左右兵卫袭击，卫士们混战一团，前后相杀，交横于道，桓玄勉强得命，逃到座船。当时，益州刺史毛璩的弟弟毛璠病亡，其孙毛佑之与毛璩参军费悦送丧回江陵，一行有二百多人。桓玄身边的屯骑校尉毛修之是毛璩侄子，眼见大势已去，很想拿桓玄当作头功的筹码，便劝诱桓玄入蜀。桓玄从之。
这桓玄也是找死。自他称帝后，首倡义旗讨伐他的就是毛璩，危急之时，竟然听信毛氏族人，自己前去送死。毛修之早已和毛佑之等人打好招呼。桓玄一行人傻乎乎大张布帆，向益州军船驶来。眼看距离不远，毛佑之令手下人放箭，迎击桓玄。毛修之趁机跳水而逃。矢下如雨，桓玄身边两太监真的很忠勇，以身蔽桓玄，皆被射得刺猬一样，登时身死。就这样，桓玄仍身中数箭，血流不止。他六岁的小儿子桓升一面哭，一面用小手拔去父亲身的羽箭。
益州护葬军士中一个叫冯迁的小头目很勇悍，第一个跳到桓玄船头，提刀直前。桓玄忍住巨痛，拔出头上价值连城的玉导，递向冯迁，喝问：“你是何人，敢杀天子！”冯迁大叫：“我来杀天子之贼耳！”一刀挥至，桓玄头落，时年三十六。同船的桓石康、桓浚均被冯迁杀死。桓升虽是小孩，气度酷肖其父其祖，眼见周围父亲、叔叔、堂兄的人头滚滚，敌人纷纷登船，仍镇静不凡，说：“我是豫章王，诸军勿见杀”。益州兵将虽暴横，见这么一个粉雕玉琢的小娃娃如此举止，均没敢动手。小孩子后来送至江陵后，也被刘裕下令斩首于市。
桓谦、桓振方面，仍有安帝兄弟掌握手中。听闻桓玄死讯，桓振提剑，闯入晋安帝的住处，怒向安帝高叫：“臣一门何负国家，而屠灭若是！”白痴皇帝晋安帝呆望桓振，口不能发一言。倒是其弟司马德文连忙向桓振施礼，说：“此事岂是我兄弟之意！”桓振稍稍怒解。
不久，听闻玉孩儿桓升又被杀于闹市，桓振怒极，又要杀安帝兄弟，为桓谦苦苦谏阻。桓振是桓温亲侄桓石虔之子。桓石虔小名镇恶，少年时诸将射虎，开玩笑让桓石虔拔箭，小英雄真的从受伤怒跳的猛虎身上亲手拔出数箭。桓温入关伐苻健，桓石虔竟以单骑冲入前秦万人军中，救出被围的叔父桓冲，“三军叹息，威振敌人”。桓振有其父风，果锐敢斗，但暴横无行。眼见桓玄、桓升已死，桓振只得与叔父桓谦重推安帝为主，自为荆州刺史。
由于桓振勇武，刘裕派去的大将鲁宗之被打得大败。不久，刘毅等人击败桓玄将领冯该，桓谦逃走，众人迎安帝反正。
桓振收拾溃军，复袭江陵，败中取胜，竟能大败东晋宗室司马休之（谯王司马尚之弟）。最后，桓振身边仅剩数十人，仍与晋将索邈大战于沙桥。“（桓）振虽兵少，左右皆力战，每一合，（桓）振辄瞋目奋击，众莫敢当。”估计是内心深知日暮途穷，桓振数战之后，以酒当水，痛饮完毕，又乘醉突阵。晋军齐放箭矢，桓振身中数创，仍前冲不畏。最后，这位桓家勇将也战死于沙场。桓谦闻桓振败亡，奔于后秦。后来，他又入蜀，与谯纵等人反晋，为晋将所杀。
桓氏亲族中，只有桓冲之孙桓胤被特赦，徙于新安软禁。但殷仲文等人日后“谋反”，想推立桓胤为桓玄之嗣。事发，桓胤也为晋廷所杀。桓氏一家，烟消云散。经历桓玄之乱，东晋的国祚，也马上要走到尽头了。
