徐达在东线节节取胜，但是西线却突然紧张起来。陈友谅趁徐达大军向东进攻之机率领几十万大兵向安徽进击，于至正十八年正月袭破安庆后，又遣将赵普连陷枞阳、池州，在那里建立了强大的水寨。从西面对应天构成了严重的威胁。在此关键时刻，徐达再次挑起重任，奉命西调迎击陈友谅军队。他先在应天居守，继而投入了第一线的战斗，至正十九年三月大破赵普胜栅江营，四月攻克池州，缴获陈军战舰无数，以功晋升奉国上将军、同知枢密院事。
至正二十年五月，徐达与常遇春共同设谋，大败陈友谅军于池州东南的九华山，歼敌万余人，生俘3000人。在战斗结束后，常遇春大开杀戒、虐杀俘虏，徐达坚决反对这种不人道的做法。
至正二十年闰五月，陈友谅率水师10万，一举攻占太平，自立为汉王，并约张士诚东西夹攻朱元璋，一时之间应天告急，江东大震。在这危急时刻，徐达设伏于南门外，待陈友谅进至江边渡口龙湾时，诸路伏兵齐发，一举重创陈友谅，生俘7000余人，获战舰百余艘，战船数百，陈友谅夺舟逃回江州，徐达乘胜收复太平，攻占安庆。这一战役解除了应天的危急，彻底粉碎了陈友谅对西线的进攻。张士诚见陈友谅惨败，于是不敢轻举妄动了。连年来徐达在危难时机东西征战，使朱元璋东西两翼防线得到巩固，大大扩展了应天根据地，为其后削平群雄、顺利北伐、统一全国奠定了坚实的基础。
至正二十一年七月，陈友谅部将张定边重新占领安庆。朱元璋率水师亲征，徐达负责主攻陈友谅的老巢江州。徐军迅猛异常，友谅大惊，以为神兵自天而下，仓猝之间，携妻子夜奔武昌，遂克江州。徐达穷追不舍，沿江而上，接连占领薪州、黄州、黄梅、广济，直趋汉阳，于汉口扎下大营，有力地遏止了陈友谅的东下。朱元璋得以偷袭收复安庆，并攻陷龙兴改名洪都，又连下袁州、瑞州、临江、吉安等府，将势力范围扩大到江西，徐达以功晋封中书右丞。
至正二十三年正月，张士诚遣其弟士信率大兵围攻韩林儿、刘福通的根据地安丰。当时朱元璋在名义上奉韩林儿的龙凤年号，因而决定亲率徐达等渡江北上支援。然而此时陈友谅却乘虚而入，大举向洪都反扑，气势汹汹，吉安、临江、无为等州府，数月之中，竟被陈友谅所攻陷。朱元璋不得不挥师回击，双方决战于鄱阳湖。在这次决战中，徐达又立了大功，在激战中，徐达战船着火，但他毫不畏惧，一面指挥灭火，一面坚持战斗，终于挫败了陈友谅的猛烈进攻。经此一战，朱元璋对战胜陈友谅已充满了信心，同时为了严防张士诚乘虚偷袭后方，便把留守应天的重任交给了徐达，朱元璋对徐达办的事是绝对放心的。徐达回到应天，兢兢业业，恪尽职守。张士诚见无隙可乘也不敢轻举妄动，因而使朱元璋解除了后顾之忧，得以全力对付陈友谅。朱元璋在与陈友谅决战中，虽然几经艰险，但最后还是取得了鄱阳决战的胜利，不仅全歼陈友谅的60万大军，而且杀死了陈友谅。不久，徐达奉调回到西线，迫使陈友谅之次子陈理献出武昌归降，并进而攻取了江陵、辰州、衡州、宝庆诸路。陈友谅的残余势力既被肃清，朱元璋的势力范围也扩展到湖北、湖南。
朱元璋使用计策诱骗陈友谅，是陈友谅火力全歼灭，先发制人....