索额图是康熙最为倚重的大臣之一，对他也是多次封赏。虽然曾对他进行过打压，降官贬职，但随即又把他提拔起来。可以说，康熙从未真正地打击过他。
可是为什么，在康熙四十一年，康熙南巡到德州时，皇太子胤礽生病，康熙召见索额图前来“侍疾”，也就是照顾胤礽。不久康熙就把他抓起来，圈禁在宗人府，不拿饭给他吃，让他活活饿死呢？索额图确实非常受康熙的器重。当年，康熙为了扳倒鳌拜，避免索额图受鳌拜打击，他让索额图辞去吏部右侍郎的职务，让他担任自己的一等侍卫。最后两人商量着用培养摔跤手的方式，把鳌拜擒拿。康熙亲政后，立刻提拔索额图为保和殿大学士，相当于宰相，被人称为索相，此后长达十年的时间。
在这十年的时间里，索额图在朝中的权势越来越大。每次康熙召集朝中议事，他都是第一个发表意见，而且基本上都是一锤定音，康熙最终常常采纳他的意见。康熙也批评过索额图，在康熙十八年的时候，批评他“今见所行，愈加贪酷，习以为常。”并且在康熙十九年革除他大学士的职务。康熙二十二年，又革除他议政大臣、内政大臣、太子太傅等一众职务。但是在康熙二十五年，又提拔他为领侍卫内大臣，这是个正一品的职位，相当于皇帝的贴身侍卫长。
此后，又把和沙俄勘定边界，签订《尼布楚条约》的重任交给他。后来，康熙二十九年，康熙亲征准噶尔部首领噶尔丹的时候，还对他委以重任，让他从征。而且，在康熙时期，除了索额图外，还有另一个权臣纳兰明珠。因为索额图和明主结成两党，互相构陷。康熙除了惩罚索额图外，还于康熙二十七罢免了明珠大学士的职务。此后虽然一度恢复他的职务，但是再也没有重用他。可见，康熙对索额图多么器重。可是为什么，康熙四十一年，康熙要严厉处置索额图，甚至不惜用饿死的方法，严酷打击他呢？
这件事，康熙在康熙四十七年严厉批评太子胤礽的时候，说过一句话，透露了秘密。他是这么说的：“从前索额图助伊（指太子胤礽）潜谋大事，朕悉知其情，将索额图处死。今胤礽欲为索额图复仇，结成党羽。”也就是说，康熙认为，索额图曾经帮助太子胤礽“潜谋大事”，所以康熙才将索额图处死。那么，“潜谋”什么“大事”呢？原来，太子胤礽的母亲孝诚仁皇后（康熙第一个皇后，也是康熙最喜欢的一个皇后，生下胤礽后不久就去世了。
康熙为了纪念她，早早把胤礽立为太子）是索额图的亲侄女，也就是说，索额图是胤礽的叔公。康熙曾对太子胤礽两立两废。两废的原因，除了胤礽行为不端，行事癫狂，对身边人残忍，对兄弟凉薄外，最重要的一个原因，就是胤礽认为，康熙当皇帝的时间实在太久，自己当太子的时间也实在太久（四十多年），自己实在熬不下去了，希望康熙能够退位，自己来当皇帝。胤礽和索额图“潜谋”的，就是这样一件“大事”。
康熙在太子胤礽的身上，可谓伤透了脑筋。不仅仅太子的作为让他不满意，而且因为两次废立太子，引起了朝臣们结党营私争权夺利，引起了儿子们互相攻击亲情变异。而康熙认为，之所以造成这样的现状，就是索额图这样的大臣，在胤礽的身后教唆他的原因。而且这教唆还不是一般的教唆，是教唆太子造反。所以，康熙能容忍索额图和纳兰明珠争权夺利，贪酷弄权，但是，绝不允许他们干“潜谋大事”这样的事情。康熙为了处理索额图，故意在太子生病的时候让他来，故意让他和太子商量，从而找到他的把柄，圈禁并饿死他。（参考资料：《清史稿》）