SREBP---控制胆固醇稳态的关键分子

Question

如题所述

Answer 1

胆固醇的生理动态，如同细胞内的一座精密钟表，其合成与运输过程在基因转录层面被严谨地调控。特别是在细胞分裂期间，新细胞的形成需要细胞膜的更新，此时，外源性胆固醇如LDL的引入，会对胆固醇生物合成的关键酶——乙酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase）产生微妙影响。这种酶的表达和活性抑制，正是为了确保机体在必要时仅合成适量胆固醇，维持胆固醇稳态的平衡。

这一精细调控背后，隐藏着一个共同的脂质感应机制：SREBP（甾醇响应元件结合蛋白）。它们通过与启动子区域的SREs（甾醇调节元件）相互作用，感知并调节胆固醇依赖的基因表达。细胞如何感知胆固醇水平？答案就藏在SREBP分子内部的奥秘中。

当细胞内胆固醇充足时，SREBP与内质网膜上的SCAP（SREBP激活蛋白）和insig1/2结合，形成调控复合物。SREBP由三个关键结构域组成：N端的细胞质结构域，带有基本螺旋-环-螺旋DNA结合位点，负责其作为转录因子的功能；中心的膜锚定区，包含两个跨膜α螺旋；C端的细胞质调控区。SCAP则拥有8个跨膜α螺旋和一个大C端细胞质区，与SREBP的C端结构域形成联系，其脂质感应区域与HMG-CoA reductase有相似的敏感性。

当胆固醇水平超过内质网膜脂质总量的5%，SCAP与insig1/2紧密结合，阻止SREBP复合体进入高尔基体。反之，胆固醇含量低于此阈值，复合体会被释放，SREBP进入高尔基体接受S1P和S2P蛋白酶的精细剪切，N端的bHLH结构域进入细胞核，成为核内SREBP（nSREBP）。nSREBP在核内启动含有SREs的基因，如LDL受体（胆固醇细胞内输入）和HMG-CoA还原酶（合成胆固醇的前身分子），从而调控胆固醇的合成与利用。

SREBP的生命周期中，剪切后的SCAP得以回收并返回内质网，而为了保持SREBP调控基因的持续高水平表达，需要源源不断地产生新的nSREBP。因为nSREBP的快速降解，由泛素化途径介导，确保了细胞对胆固醇水平变化的快速响应能力。

哺乳动物体内，三种已知的SREBP异构体——SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2——各有分工。SREBP-1a和SREBP-1c主要影响脂肪酸代谢，而SREBP-2则侧重于胆固醇代谢。这些精细的调控网络，共同维持着胆固醇稳态的微妙平衡。