首发明星玩家为何炅、撒贝宁、白敬亭、刘昊然、张若昀、杨蓉。节目中，每期嘉宾，根据不同的案件主题，扮演不同的角色，在“案件现场”寻找证据，推理并找出真正的“凶手”。
场景：M市“霄云大酒店” 撒贝宁：【侦探】撒动物蒲熠星：【侦探】蒲动物刘昊然：【刘经理】何炅：【何经理】白敬亭：【白门童】杨蓉：【蓉门童】张若昀：【张水手】
场景：甄府 张若昀：【侦探】张才子郭文韬：【侦探】韬书童何炅：【何护院】撒贝宁：【撒骑马】大张【大才子】戚薇：【戚茶】张新成：【新朋友】
场景：天空公寓 何炅：【侦探】何社长郭文韬：【侦探】韬秘书撒贝宁：【撒时装】魏晨：【晨秘书】魏大勋：【勋包子张新成：【新前台】郭采洁：【郭美妆】
场景：忘忧镇 魏晨：【侦探】晨酒店运作，投资人何炅：【何必笑】撒贝宁：【撒撒水】大张【大彩蛋】吴昕：【吴人爱】张新成：【新音乐】
场景：西土瓦部落 撒贝宁：【侦探】撒日朗李晋晔：【侦探】阿李郎何炅：【何招妹】吴昕：【吴理头】魏晨：【晨电电】魏大勋：【勋苦了】金靖：【金鲤】
场景：吼莱坞小 何炅：【侦探】何影李晋晔：【侦探】撒贝宁：【撒记者】王鸥：【鸥主妇】魏晨：【晨导儿】金靖：【金银花】张雨剑：【张飞饼】
以上等等都是明侦第六季阵容安排，节目内容融合了“密室逃杀人”两个时下最流行的，以特定空间中发生的神秘杀人事件为背景。
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