毒代动力学 三价砷化物(如三氧化二砷、亚砷酸盐)及五价砷化物(砷酸盐)皆可经呼吸道、皮肤及消化道吸收。职业中毒主要通过呼吸道吸收，砷化物经皮吸收较慢。非职业中毒则多为经口中毒，肠道吸收可达80%。 进入体内的砷，95%一97%即迅速与细胞内血红蛋白的珠蛋白结合，于24h内分布至肝、肾、肺、胃肠道壁及脾脏中。五价砷与骨组织结合，可在骨中储存数年之久，但其大部分皆在体内被还原为三价砷。有机胂在体内也转变为三价砷。三价砷甚易与巯基结合，可长期蓄积于富含巯基的毛发及指甲的角蛋白中。 一次摄入砷化合物，于l0天内即可排出90%。砷主要通过肾脏排泄，尿中四种代谢物为砷酸盐、亚砷酸盐，以及三价砷在肝内经甲基化解毒后生成的甲基胂酸和二甲基胂酸，其中二甲基胂酸占排出代谢物的75%，尚有小量进入胆汁由粪中排出。经口中毒者，粪中排砷较多。砷还可通过胎盘损及胎儿。发病机制 砷及其化合物的急性毒性与其水溶性有关。砷元素不溶于水，雄黄及雌黄在水中溶解度很小，其急性毒性都很低。但砷的氧化物和一些盐类绝大部分属于高毒物质，三价砷化物因可接受一个亲核的成分，较易增加结合的原子数，故毒性较五价砷为大。 砷化合物可使神经系统、心、肝、肾等多脏器受损，其毒作用机制可能与以下环节有关： 1．抑制含巯基酶的活性 砷化合物能与体内许多参与细胞代谢的重要的含巯基的酶结合，如细胞色素氧化酶、单胺氧化酶、葡萄糖氧化酶、胆碱氧化酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、丙酮酸氧化酶、α-谷氨酸氧化酶、丙酮酸脱氢酶以及富马酮酸脱氢酶等，使酶失去活性，干扰细胞的氧化还原反应和能量代谢，故可导致多脏器系统的损害。 2．促使氧化磷酸化解偶联 砷酸盐在结构上与磷酸盐类似，有可能形成不稳定的砷酸酯来代替三磷酸腺苷形成中的磷酸酯，使氧化磷酸化过程解偶联，影响组织的能量生成与供应。 3．对血管壁的直接损伤 砷可直接损伤脏器毛细血管壁或作用于血管舒缩中枢，使毛细血管扩张，血管通透性改变，血管平滑肌麻痹。 4．诱导促进生长的细胞因子 体外实验发现，亚砷酸钠可在皮肤角化细胞中诱导促进生长的细胞因子，这可能与砷所致皮肤癌的机制有关。 5．干扰DNA合成与修复 砷可与脱氧核糖核酸聚合酶结合，影响DNA的合成与修复；还可直接与巯基反应导致DNA链、DNA-DNA交联或DNA-蛋白交联的断裂；五价砷通过取代磷插入DNA结构产生不稳定键，亦可造成DNA复制或转录的错误。砷的致癌作用虽未获得足够的动物实验证据，但根据人群资料已确定砷为对人的致癌物。临床表现 1．急性中毒 (1)急性期的症状与体征：工业生产中的急性砷化合物中毒甚为少见。亚急性中毒多在通风不良的条件下加热含砷物质时吸入高浓度砷的氧化物后发生；皮肤常发生接触性皮炎，于暴露部位出现密集成片的深红色米粒大小的丘疹，局部有痒感；并常伴有眼结膜充血、羞明流泪、咽部红肿、口唇起疱等粘膜刺激症状。吸入中毒者出现咳嗽、咯痰等上呼吸道症状可能与生产环境中同时存在二氧化硫的刺激作用有关。患者亦可有腹痛、腹泻、头痛、头晕、胸闷、乏力；少数患者可有肝肿大及一过性黄疸。 急性砷化合物经口中毒常由误服砷化合物污染的食品或饮水，或自服三氧化二砷引起。三氧化二砷无臭、无味，服后在胃液中易于溶解，并易为消化道吸收，人口服0.01～0.05g可发生急性中毒，致死量为0.06～0.6g。除三氧化二砷外，可溶性砷化合物口服皆可引起急性中毒。大量口服后于数小时内突然死亡者，系因急性中毒性心肌损害所致，可伴有或不伴有延髓中枢的衰竭，但比较少见。较多见的是所谓“急性胃肠炎型”，患者先感咽喉及食管有烧灼感。十余分钟或数小时后，出现腹痛、恶心、呕吐，继之腹泻、大便呈米汤样或血样便；吐泻剧烈者可持续数日至2周，甚至引起不同程度的脱水。患者口渴、尿少、皮肤弹性差、体温下降、腓肠肌痉挛、头晕、极度衰弱无力。由于砷对心肌和毛细血管的直接损害，加之脱水、电解质紊乱，重症患者常发生休克，出现血压下降、心音低钝、脉细数、四肢厥冷、出汗。 部分重度中毒者还可在中毒后短时间内或在3—4日后发生急性中毒性脑病，出现眩晕、谵妄、抽搐、兴奋、躁动、体温升高，甚至昏迷、尿失禁。 (2)迟发性神经病：在急性砷中毒后1—3周上述临床表现多巳缓解恢复时，患者出现不同程度的“感觉型”或“感觉运动型”多发性神经病的临床症状。首先是肢体麻木或针刺样感觉异常，继之出现运动力弱，下肢比上肢受累较早、较重，自肢体远端向近端对称扩展。多数患者脚底出现烧灼样疼痛，影响睡眠。因足部痛觉过敏，接触床单或抚摸脚底都可引起足部剧烈的疼痛，其痛苦“如同走在火上”或“走在烫的砂砾上”。这一症状持续数周至数月，以后出现感觉减退。部分患者出现腓肠肌痉挛疼痛，手足多汗，或踝部水肿。 体征常见四肢远端感觉减退或消失，并呈手套、袜套样分布，以震动觉最易受损，其余依次为关节位置觉、轻触觉及痛觉。肌力减退亦以远端显著，重者常见垂足或垂腕。肢体远端往往迅速出现肌肉萎缩，一般两侧对称分布，极少数患者亦可有不对称的肌肉萎缩。可因第八对颅神经受损引起耳聋及眩晕。 (3)皮肤及附件改变 急性中毒一周后，皮肤可出现糠粃样脱屑，继之色素沉着。急性中毒40～60天后，几乎所有患者指、趾甲上都可出现l～2mm宽的白色横纹(Mees纹)，随指甲生长由甲根移向甲尖，约5个月后消失。手足掌皮肤也常有过度角化及脱屑，肢端皮肤温度可以降低或有多汗及发绀。 (4)实验室检查 1)尿砷测定 美国政府工业卫生学家会议(ACGIH)1997年建议的尿砷生物阈限值为50μg/g(肌酐)；德国建议尿砷51μg/L为生物阈限值。 急性砷中毒患者的尿砷于接触数小时至12h起即明显增高，与吸收量的多少有关。尿砷排出速度较快，停止接触2天，尿砷即可下降19%-42%；停止接触2周，尿砷即可下降75%。一次摄入砷化物，尿砷约持续增高7-14天。迟发神经病出现时，尿砷不一定高于正常，即使应用含巯基的络合剂后，尿砷也不一定增高。 2)发砷测定：砷可长期积存于毛发与指甲中。我国正常人群发砷均值为0.686μg/g，高于1μg/g应视为异常。在口服砷化物30h或2周后，砷中毒患者发根中已可测出较多的砷。 3)血砷：有报道正常人群的血砷水平为0.13～8.54μmol/L(0.001～0.064mg/100g)，急性砷中毒时可以升高。 4)临床化验及生化检查：急性期多数病例白细胞总数增高，中性粒细胞胞浆中可出现中毒性颗粒和空泡；少数患者白细胞或血小板减少，亦可表现为全血细胞减少。可发现蛋白尿、糖尿或血尿；血巯基含量降低。脑脊液检查一般正常，出现迟发神经病并累及神经根时，可见蛋白细胞分离现象，蛋白增高可达500～2500mg/L，数月后方降至正常范围，脑脊液中含砷量亦可增高。多数病例可有肝功能异常，血清ALT和AST活性增高。 5)电生理检查：心电图可见ST段下降，T波平坦，双相或倒置，QT时间延长或心律不齐。重度中毒者脑电图可显现阵发性异常放电或其他异常脑波。出现多发性周围神经病者，神经肌电图可发现受累肌肉出现失神经电位，感觉及运动神经传导速度减慢。 2．慢性中毒 在防护不周的含砷矿石冶炼作业及三氧化二砷生产车间工人中，及其附近居民因大气或饮水长期受到砷的污染；或因长期服用砷剂，饮用含砷的酒类，皆有可能发生慢性砷中毒。 慢性砷中毒突出的临床表现是多样性的皮肤损害，常同时存在色素沉着、角化过度或疣状增生三种改变。色素沉着可发生在身体任何部位，呈雨点状或广泛的花斑状，尤以身体非暴露部位如躯干、臀部、大腿上部多见。皮肤角化过度以手掌及足底为著，除足部胼胝对称性角化增厚外，典型的表现是在手掌的尺侧外缘、手指的根部分布许多小的、角样或谷粒状角化隆起，俗称“砒疔”或“砷疔”，通常直径为0.4～1cm，也可联合成较大的疣状物或坏死，继发感染，形成经久不愈的溃疡，其中有些可转变为表皮内癌。非暴露部位的皮肤，其角化过度常表现为轻微的丘疹样隆起或鳞状的角化斑，这些皮损在组织学上常属于浅表型基底细胞癌。 慢性砷中毒可有脑衰弱综合征的全身症状；半数患者有胃肠功能障碍及肝脏肿大的体征和B型超声改变，脱离接触后大都可以恢复；极少数患者可发展为门脉性肝硬化，经切除脾脏后，症状可缓解多年。慢性砷中毒也可出现肢端麻木等症状，神经肌电图显示神经源性异常。 患者尿砷、发砷往往增高，与接触砷的程度有平行关系。脱离砷的接触后，尿砷增高可维持1—2月。但脱离砷接触数年者，尿砷早已正常，皮肤损害却持续存在，仅个别患者的皮损可恢复正常。 3．砷所致职业性肿瘤 砷已被公认为人的致癌物，我国也已将砷所致职业性肿瘤列为法定职业病。砷所引起的皮肤癌、砷所致职业性肺癌。 砷所引起的皮肤癌可表现为非暴露部位皮肤丘疹样隆起的角化过度或鳞状的角化斑，组织学上常属于浅表型基底细胞癌；或为表皮内癌、表皮样癌；亦可为鳞状上皮癌，有的形如菜花状或演变为经久不愈的溃疡。年龄超过30岁以上者，发病率显然增高。切除皮肤癌数年后，其肺部及局部淋巴结的转移癌在组织学上和原发癌可以完全一样。砷所致职业性肺癌的临床表现与病理类型分布和一般人群的肺癌相似，但患者大多具有砷性皮肤损害。诊断及鉴别诊断 急性中毒者如有明确的接触史，典型的临床表现，尿砷或发砷明显增高，诊断并不困难。毒物接触史不清时，应与其他食物中毒、急性胃肠炎等病相鉴别。出现砷中毒性神经病时，需与其他病因引起的多发性神经病和Guillain-Barre综合征相鉴别。有多个脏器受损者，有时需排除系统性红斑狼疮等疾患。慢性砷中毒的诊断则需根据长期的接触史，常见的皮肤粘膜改变以及肝脏损害、胃肠道障碍、B型超声、血象或神经肌电图检查进行综合判断。尿砷、发砷及指(趾)甲含砷量增高，对诊断有一定参考价值。对砷所致职业性肿瘤的诊断，必须详细掌握患者职业接触砷的空气浓度与时间、结合现场流行病学调查资料以及有关砷性皮肤损害等临床资料作出判断。疾病治疗 中毒患者应即脱离与砷的接触，应用络合剂加速驱排体内的砷，并给予对症治疗。 意外经口中毒者应及早用温水、生理盐水或1%碳酸氢钠溶液洗胃，随后由胃管内注入活性炭30g及氧化镁20～40g或蛋白水(4只鸡蛋的蛋清加水1杯拌匀)，以除去胃内残余的砷化合物；也可以新制备的氢氧化铁解毒剂，即(硫酸亚铁l00份+冷水300份)和(氧化镁20份+水100份)两者分别保存，同时等量混合，每5～10min经口或经胃管投给一次，直至呕吐停止为止，以期与砷形成不溶性络合物砷酸铁，尔后再给予硫酸钠20～30g导泻。 络合剂二巯丙磺钠、二巯丁二钠对砷中毒者都有较好的驱砷效果，已取代二巯丙醇及青霉胺，应尽早应用。患者如有肾功能障碍，可在血液透析的配合下采用小剂量驱排。 急性期的对症治疗应注意防止或纠正脱水、休克及电解质紊乱。 慢性砷中毒者的角化过度的皮肤病变，可外用5%二巯丙醇油膏和可的松软膏，部分病人能获好转。砷性皮肤原位癌常系多发，局部切除仍不能完全防止复发与转移。疾病预后 急性砷中毒出现精神症状、休克、或氮质血症的患者，预后往往较差。重度中毒者几乎难免发生迟发性神经病，后者的预后取决于病情的轻重；一般于周围神经症状发生6周后下肢先开始恢复，轻症患者经及时治疗可完全治愈；运动障碍及肌肉萎缩严重的患者，症状及体征常持续数月、数年或遗留肢体瘫痪挛缩的后遗症。慢性中毒者如不合并恶性肿瘤，脱离后大多可好转并能从事其他轻体力工作；但具有砷性皮肤损害者，应视为砷致肺癌的高危人群。出现砷所致职业性肿瘤经外科手术或其他抗癌治疗效果不佳者，预后不良。疾病预防 应改善生产条件，提高自动化、机械化和密闭化程度，加强个人防护；对各种含砷的废气、废水与废渣应予回收和净化处理，严防污染环境；作业工人应每年定期查体，监测尿砷；有严重肝脏、神经系统、造血系统和皮肤疾患的人员，不宜从事砷作业。饮食和疾病护理 饮食方面多避免损害肝脏等食物，可清淡饮食，多食些补血的食物，如大枣、动物肝脏等，富含维生素及抗氧化的食物。消除患者的焦虑与悲观情绪。多鼓励患者，给予其信心。并发症 并发症多出现于慢性中毒患者，如慢性肝炎、白内障、贫血、再障、周围神经病、皮肤癌、肺癌等。专家观点 1.生活性砷中毒比职业性砷中毒常见，生活性砷中毒多见于长期口服中药偏方引起的中毒，患者常因为牛皮癣、哮喘等难治性疾病口服中药偏方，其治疗剂量与中毒剂量接近。驱砷治疗可引起上述疾病复发。 2.血砷、尿砷、发砷的检测与饮食、饮水及生活环境有关，只是接触指标，在诊断砷中毒时只作为参考，不能作为诊断标准。发砷的波动尤其大。
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