游戏被设定在2001年,美国最差的州——自由城州(自由城属于自由城州)主角Claude和女朋友Catalina从圣安地列斯来到自由城准备大干一票。(Claude的女朋友Catalina原来是《侠盗猎车手：圣安地列斯》里卡尔的女朋友之一,Claude自己还在《侠盗猎车手：圣安地列斯》里小小露面过一会)；不料女朋友背叛自己，和Claude一同抢银行的8 Ball也被抓,正好一起去监狱的车里关着一个重要人物(游戏后期出现的东方绅士)，于是押送车被哥伦比亚帮拦截，重要人物被哥伦比亚黑帮劫走，Claude和8 Ball也搭顺风车获得了自由。8 Ball将Claude介绍给了Luigi Goterelli，Luigi Goterelli是Leone家族的成员，掌管红灯区(这一块在《侠盗猎车手：自由城故事》里曾经是JD的地盘)因为工作出色，被介绍给为Joey Leone工作，Joey Leone是Leone家族教父Salvatore Leone的儿子。所以为他工作自然前途无量，很快Claude被引荐给了Leone家族的重要头目——Toni Cipriani(《侠盗猎车手：自由城故事》的主角，Toni在《侠盗猎车手3》里胖了不少，可见这几年日子他过的很悠闲)Toni也很赏识Claude，最终Claude被介绍给了家族的教父Salvatore Leone。此时哥伦比亚帮在自由城横行，他们在港口大量运输毒品，获取了大量资金，Claude与8 Ball受命将哥伦比亚帮的运毒船炸了，也就此和哥伦比亚帮结下大仇。在为Salvatore Leone做了那么多事情以后，Salvatore Leone说要感谢Claude，不料却是个陷阱要杀掉Claude，幸好Salvatore Leone的情人Maria及时通知了Claude，Claude才得以逃过一难。至于Maria，其实是日本帮安插在Salvatore Leone身边的眼线，Claude必须为日本帮服务了，第一个任务，就是取Salvatore Leone的人头，一代教父，终于一命呜呼了。不过Claude也不傻，他一边还在为神秘的大亨Donald Love服务，Donald Love要Claude偷偷的杀了日本帮的老大Kenji Kasen，并诬陷给哥伦比亚帮，从此日本帮和哥伦比亚帮结下了仇。再说开头那被哥伦比亚帮劫走的重要人物，原来是Donald Love重要生意伙伴，哥伦比亚帮想以此要要挟Donald Love，Claude被Donald Love派去营救重要人物。在Claude为Donald Love做了一些任务以后，Donald Love神秘失踪了。另一方面，腐败警察Ray Machowski(也是日本帮在警方内部的眼线)要Claude帮他逃出困境，他已经被FBI调查了，这得多亏了他的前同事Leon McAffrey(《侠盗猎车手：自由城故事》里出现的那个腐败警察)，McAffrey自己因为腐败被抓，却愿意做联邦政府的污点证人，指证Ray Machowski，于是Claude被派去杀McAffrey灭口，但最终Ray Machowski还是被指控了，于是他只好坐飞机从自由城逃往了罪恶都市。再说Phil Cassidy，这家伙大概是《侠盗猎车手》系列里出现最多的人物了，除了《侠盗猎车手：圣安地列斯》外，其他几代他都有露面，他自从在罪恶都市被炸断一只手以后，一直在自由城安营扎寨，开军火店。他还喜欢吹牛，他跟Claude说自己的手是在战争里断的……这位老兄游戏里也惹上了哥伦比亚帮，也需要Claude帮他的忙。游戏的中期，Claude得知背叛自己的女朋友Catalina做了哥伦比亚帮老大Miguel的新女友，并且就是她指示哥伦比亚帮到处追杀自己，游戏的最后，Maria被哥伦比亚帮绑架，Claude单刀赴会，一举消灭了哥伦比亚帮，并用火箭筒打下了Catalina用来逃亡的直升飞机至此《侠盗猎车手3》剧情结束。
