根据瓦萨里的记载，蒙娜丽莎画中人为佛罗伦萨银行家弗朗斯柯·捷列·佐贡多的妻子丽莎。她出生于1479年，
达·芬奇为她画像时间是1503年，正是丽莎24岁的时候。画中人的主要神情是“微笑”，世人称之为“神秘的微笑”。
银行家佐贡多以丰厚的酬金请达·芬奇为夫人作画。当夫人出现在画家面前时，她身着华贵的连衣裙，梳着时髦的发式，一绺绺卷发散在双肩，身体显得丰满，眉毛齐整，两颊绯红，颈项和手臂佩带着名贵珠宝，全身充溢着唯美但奢靡的贵族气息。在弯弯的双眉下面，明亮的眼睛闪闪发光。当她用目光注视着这位鼎鼎大名的画家时，一颗能容无限智慧的苏格拉底式的脑袋映入眼帘，面孔下面布满银白色的胡须，看上去像是暂留人间的神，这与她终日见到的粗俗商人大不相同。一瞬间发自内心的微笑，使她的脸显出夺人的光彩，令人神往，腼腆、调皮，似乎失去的青春又回来了。模特灵魂深处的奥秘，被观察敏锐的画家一下子抓住了。“我同意马上着手工作。”达·芬奇向蒙娜丽莎点了点头。
为了维持丽莎的微笑，画家动用了智慧的脑袋，为她讲了精彩的愉快的故事，还请了各式各样的小丑、琴师、街头艺人为夫人表演，借以唤醒这位消沉、淡漠、昏昏欲睡的少妇。丽莎坐定以后把一只手放在另一只手上，作出一个少妇的姿态，画家注意到夫人裸露的颈项和丰腴双手，可惜被金银珠宝所占有，画家对丽莎说：“如果夫人不反对的话，我想描绘不加任何装饰的颈项和手臂，这是属于您最纯真的美，请夫人去掉一切象征财富的饰物，让我尽情描绘属于你本人的一切丽质。”于是丽莎急忙褪掉所有饰物。我们现在看到的正是一位毫无修饰、情趣天然的少妇。
蒙娜丽莎勾起了达·芬奇对后母阿格琵耶娜的回忆。有一次，画家深情地向少妇倾诉了自己的身世，似乎从丽莎的身影中看到后母的形象。当讲到母亲在24岁就死去时，他的声里充满怜悯和悲痛。丽莎说：“我也是24岁，我使你想起了她”，丽莎成了阿格琵耶娜的神秘化身。因此，达·芬奇在画丽莎时，是用真诚而纯洁的情感去描绘的，他用对母亲和情人的双重情感来尽情描绘此人的肖像。不仅如此，他还把她作为一种理想，一种美的象征，作为人类世界的欢乐和光明来描绘。他要把自己的美感和体验，用画笔传达给所有的人。
文艺复兴的到来使神从神坛上走下来，成为有血有肉、有情有欲的人。达·芬奇的
《蒙娜丽莎》成为这一新时代的标志而载入史册。
关于《蒙娜丽莎》的一些历史：
一、1503-1507年达·芬奇开始绘制《蒙娜丽莎》。这幅画一直跟随在他的身边，直到他死后数年，画像由法兰西国王弗朗索瓦一世买下。此后，它一直归法国王室所有，直到1805年
拿破仑将之珍藏在卢浮宫。这幅画就像一位有生命的天外来者，它的超凡魅力和奇闻轶事令人惊叹甚至难以置信。
二、法国国王路易十三得到《蒙娜丽莎》后，把它挂于家训堂，命令女儿整天模仿画中的笑容。经过数年努力，公主们终于将那神秘的微笑模仿得惟妙惟肖。
三、拿破仑拥有《蒙娜丽莎》时，喜欢把它挂在卧室内，每日早晚要独自欣赏多次，有时竟能面对画面伫立一天半日，入迷得忘记一切。
四、1951年《蒙娜丽莎》到西班牙展出，西班牙元首佛朗哥亲临机场捧画，20万马德里市民化装成唐·吉诃德载歌载舞，夹道欢迎。
五、1954年去英国，
丘吉尔首相派6架飞机300名礼仪小姐专程将《蒙娜丽莎》从巴黎接往伦敦。法国方面破例允许丘吉尔首相用手指抚摸3次，但规定手指必须反复洗刷和严格消毒。
六、1963年6月《蒙娜丽莎》在美国华盛顿展出，保安人员有4万余众，每个参观者要经过6道哨卡，接受各种仪器的检查。 1974年5月《蒙娜丽莎》在
日本东京展出，每个参观者只准在画前站9秒钟。
七、每年前去卢浮宫瞻仰这幅画的人达700百万左右，据联合国教科文组织的不完全统计，截止1991年底，全世界已先后有二百多部研究《蒙娜丽莎》的专著问世，其它各种出版物则汗牛充栋，数不尽数。
八、全世界已发现《蒙娜丽莎》的赝品二百多幅，英国前首相撒切尔夫人就收藏了4幅，她说：“我实在太喜欢《蒙娜丽莎》了，但它是一件孤品，所以只得以赝品自娱。”