澳门半岛之有大量华人定居，是在南宋皇朝倾覆之际。当几十万南宋军民从福建败退乘船长驱到达澳门一带，有的可能踏上这片半岛汲取淡水、寻找食物，有的更可能将这片荒僻地辟成藏身之所。召集澳门半岛上名为“永福古社”的沙梨头土地庙，便相传邕建于南宋末年。大约在南宋末年至元初，澳门半岛上的望厦、濠镜等地，已是定居的居民点了。
自此以后，澳门始稍有人烟，但由于地方细，耕地缺，物产少，立足生活繁衍后代并不容易。直至16世纪中叶，即明世宗嘉靖年间。
1553年，开始有葡萄牙人在澳门居住。1887年12月1日，葡萄牙与清朝政府签订《中葡会议草约》和《中葡和好通商条约》，正式通过外交文书的手续占领澳门。
虽然从1557年开始被葡萄牙人在明朝求得澳门的居住权，但明朝政府仍在此设有官府，由广东省直接管辖。直至1887年葡萄牙政府与清朝政府签订了有效期为40年的《中葡和好通商条约》（至1928年期满失效）后，澳门成为葡萄牙殖民地。然而，澳门并不是欧洲国家在东亚的第一块殖民地，日本长崎才是第一块。
葡萄牙人最初限定只能居住在澳门南方，1623年，葡萄牙政府委任马士加路也为首任澳门总督。澳门历史上以中西文化交流驰名于世，明末清初的西学东渐在地区上扮演一个重要的角色，曾在世界经济的运转中发挥重大作用。
自古就是中国神圣的领土的澳门自被葡萄牙侵占以来，葡萄牙人在澳门一直拥有特权或特殊地位，这使普遍居民大小程度的不满；从1849年8月29日沈志亮刺杀总督亚马留伊始，直至1966年12月3日因文化大革命和氹仔学校事件而触发的“一二·三”事件，均显示了民间对于葡萄牙人在澳门的特权一直深感不满。1974年4月25日，葡萄牙革命成功，实行非殖民地化政策，承认澳门是被葡萄牙非法侵占的，并首次提出把澳门交还中国。由于当时不具备适当的交接条件，时任总理的周恩来提出暂时维持澳门当时的状况。 1984年10月3日，邓小平首次公开提出用“一国两制”的方针解决历史遗留下来的澳门问题。1986年，中葡两国政府开始为澳门问题展开了四轮谈判。 1986年，中葡两国政府开始为澳门问题展开了四轮谈判。1987年，两国总理在北京签订《中华人民共和国政府和葡萄牙共和国政府关于澳门问题的联合声明》及两个附件。联合声明说，澳门地区是中国的领土，中华人民共和国将于1999年12月20日对澳门恢复行使主权。中国承诺向澳门实行一国两制，保障澳门人可享有“高度自治、澳人治澳”的权利。
1993年3月31日，全国人大于北京通过《澳门特别行政区基本法》。是1999年前葡国管治下的一个中国领土，澳门的主权属于中国。
1999年12月20日零时，在中葡两国元首见证下，第127任澳门总督韦奇立和第1任澳门特别行政区行政长官何厚铧于澳门新口岸交接仪式会场场内交接澳门政权。翌日（12月21日）早上，澳门群众欢迎中国人民解放军驻澳部队进驻澳门；至此，中华人民共和国正式恢复对澳门行使主权。
中国将于1999年12月20日对澳门恢复行使主权。中国承诺向澳门实行一国两制，保障澳门人享有“高度自治、澳人治澳”的权利。在这四百余年间，中欧文化的融和共存使澳门成为一个独特的城市：既有古色古香的传统庙宇，又有庄严肃穆的天主圣堂，还有众多的历史文化遗产，以及沿岸优美的海滨胜景。
2015年12月16日，国务院常务会议通过《中华人民共和国澳门特别行政区行政区域图（草案）》。
