如何通俗地理解基因编辑中的脱靶效应？它跟基因编辑的安全风险有着怎样的联系？

Question

如题所述

Answer 1

深入浅出探讨基因编辑中的脱靶效应：揭示其与安全风险的紧密关联

基因编辑技术CRISPR-CAS，最初并非为基因编辑设计，而是源自细菌的免疫防御机制。作为自然界的"青龙偃月刀"，它并非天生精准，只要不误伤自身DNA，就算完成任务。然而，在实际应用中，CRISPR-CAS面临一系列挑战，尤其是脱靶效应和安全风险问题。

首先，CRISPR-CAS对靶点的识别并不精确，依赖的20bp识别序列在庞大的基因组中显得颇为有限。匹配程度取决于氢键形成的化学平衡，识别序列越短，找到相似序列的概率和匹配的稳定性就越低，脱靶风险相应提高。与人体细胞的精确复制转录翻译机制相比，CRISPR-CAS的结合过程可能存在偏差，可能导致非特异性切割，就像中国科学家在编辑人类胚胎时所观察到的那样，产生了一系列无法预料的突变。

其次，切割操作的随机性使得编辑后的结果大相径庭。CRISPR-CAS并非哺乳动物酶系统，与人类DNA修复机制不兼容，因此切割后的序列变异性极高，从大范围的缺失到无明显变化，甚至可能导致碱基对的错位或仅产生一个或几个氨基酸的差异。更为复杂的是，人类基因有两份拷贝，每次切割可能影响其中一个，导致不同变异体的产生。

第三，精确编辑切割位点的难度极大。CRISPR-CAS切割的不确定性，加上外源DNA同源修复的低效率和不确定性，使得精确定位和修复变得几乎不可能。尽管实验室可以通过群落筛选来应对，但在医疗应用中，这些局限性无疑将安全风险拉得更为遥远。

以WY Hwang等人在2013年的研究为例，他们展示了使用CRISPR-Cas系统编辑斑马鱼基因组的成果，编辑结果的多样性和难以控制，再次强调了这些问题的严重性。

总的来说，基因编辑中的脱靶效应和安全风险紧密相连，CRISPR-CAS技术虽然有着巨大潜力，但在实现医疗应用之前，我们需要更深入地理解并解决这些挑战。只有解决了这些难题，我们才能真正开启基因编辑在医疗领域的广阔前景。