皮肤是人体最表面的组织结构，皮肤覆盖全身，它使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。所以细菌想从皮肤进入人体，要有能力通过这层屏障。
首先，皮肤的抗菌屏障功能主要位于表皮的角质层，由于其低含水量、酸性 pH 值、正常微生物群和表面沉积的脂质，限制了有害细菌在表皮的生长。皮肤的腺体分泌物含有脂质和脂肪酸，可将皮肤表面的 pH 值保持在 3 至 5左右，从而使得许多生物体不适宜生长。而生长在皮肤表面的正常菌群可以以多种方式抑制病原菌的生长，比如营养物竞争限制了正常菌群以外的细菌的生长；又比如产生抑制性代谢产物（包括乙酸和丙酸）降低皮肤 pH 值，有的正常菌群还可能分泌类似抗生素的物质，杀死有害细菌。
其次，是占皮肤表皮90%的角质形成细胞（角朊细胞）在为表皮不断提供屏障“结构”（生成角质层）的同时，还为机体抵御细菌的入侵提供了第一道免疫防御屏障。角质形成细胞可以通过感知病原体相关分子模式 (PAMPs)（如细菌细胞壁中的肽聚糖、革兰氏阳性菌的脂肽、革兰氏阴性菌的脂多糖），并与细胞的Toll 样受体 (TLR) 相互作用触发保护反应，就像细胞表面锁的“钥匙”一样。TLR 的激活会刺激一氧化二氮 (NO) 以及抗菌肽和酶的产生。一氧化二氮既是一种有效的抗菌剂，又是其他抗菌反应的活化剂。而且为了控制可能出现更多的细菌入侵以及保护屏障不被攻破，TLR 激活也会促进趋化因子的产生。趋化因子会将中性粒细胞、巨噬细胞和 T 细胞吸引到细菌入侵（感染）部位。另外，角质形成细胞还能产生细胞因子，例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和急性期细胞因子、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、IL- 1 和 IL-6，促进中性粒细胞、朗格汉斯细胞、树突细胞 (DC) 和皮肤中其他细胞的活化，从而引发免疫反应。
再者，如果表皮屏障有损伤，真皮层中有很多免疫细胞，这些细胞是先天保护的一部分，包括巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK）和 T 细胞， 这些细胞是可以被入侵细菌直接激活的“民兵”，可以进行防御反应。如果皮肤破损严重或入侵细菌量大，则还会进一步引发以抗原特异性 T 细胞介导的抗体免疫反应。以此调动更多的免疫机制参予防御。
皮肤对细菌的入侵防御依赖于皮肤屏障的完整、正常的免疫功能以及皮肤正常菌群的健康生长的共同作用。
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