1619年，明神宗去世。其长子朱常洛登基是为明光宗，光宗仅在位一个月，便因服用李可灼的红丸猝死，时年39岁。
明熹宗在位期间，早期大量启用东林党人，结果导致东林党与其他党斗争不断，明熹宗也因此对朝政失去了耐心，魏忠贤借此机会干预政治，政治更加腐败黑暗。
在当时，东北方的后金逐步占领辽东地区。1626年，努尔哈赤率军攻打宁远，明军在袁崇焕的指挥下凭借坚城固守抗敌，最终击败后金军，并击伤努尔哈赤，史称“宁远大捷”。不久后，努尔哈赤死去，其子皇太极即位。
1627年明熹宗不慎落水病重，不久去世。其五弟朱由检继位，即明思宗，年号崇祯。
明思宗即位后，锐意铲除魏忠贤的势力以改革朝政。他下令停建生祠，逼奉圣夫人客氏移居宫外，最后押到浣衣局处死。下令魏忠贤去凤阳守陵，魏忠贤于途中与党羽李朝钦一起自缢，明思宗将其首级悬于河间老家，阉党其他分子也被贬黜或处死。然而党争内斗激烈，明思宗不信任百官，他刚愎自用，加强集权。
1629年，皇太极改采绕道长城以入侵北京，袁崇焕紧急回军与皇太极对峙于北京广渠门。经六部九卿会审，最后杀袁崇焕，史称“己巳之变”。
其后，皇太极多番远征蒙古，终于在六年后彻底击败林丹汗，次年在盛京称帝，改国号为大清，并且5次经长城入侵明朝直隶、山东等地区，史称清兵入塞。
崇祯时期朝政混乱与官员贪污昏庸，又因与后金的战争带来大量辽饷的需求和清兵的掠夺等，这些都加重明朝百姓的负担，明朝中期之后时常发生农民起事。
1627年，陕西澄城饥民暴动，拉开了明末民变的序幕，随后王自用、高迎祥、李自成、张献忠等农民起事，最后发展成雄踞陕西、河南的李自成与先后占领湖广、四川的张献忠两大起义军。
1644年3月，李自成率军北伐攻陷大同、宣府、居庸关，最后攻克北京。明思宗朱由检在煤山自缢，明朝作为统一国家结束。