美国西北航空公司成立于1926年，当时称为“Northwest Airways”，在明尼阿波利斯-圣保罗和芝加哥之间运送邮件。于1927年起开始运载旅客。1934年采用“Northwest Airlines”的名字。1948年，美西北航空机队首次采用「红尾」标识。
1985年，美国西北航空公司进行重组，成立NWA作为西北航空公司和其他子公司的控股公司。1986年，并购了美国的共和航空公司(Republic Airlines)，使美西北增加了底特律及孟菲斯两个转运城市。与第一快递航空公司、地平线航空实业公司、梅萨巴航空公司、环州航空公司和商业快递公司达成市场营销协议，这些公司以“Northwest Airlink”旗号为西北航空公司提供客源。 1926年9月1日路易斯·布里汀上校（Colonel Lewis Brittin）在密歇根州底特律成立“Northwest Airways”，专门运送明尼阿波利斯/圣保罗与芝加哥之间的邮件；一个月后，该公司成为全美首家导入封闭机舱式商用客机的航空公司，并于翌年经营载客运输之业务。1928年西北航空开始经营首条国际航线：由底特律飞往加拿大的温尼伯；1929年明尼阿波利斯的商人理查·莱礼（Richard Lilly）买下该公司，1934年改于明尼苏达州注册登记公司，并改称“Northwest Airlines”。到了1939年，西北航空已经开办了5个从芝加哥飞往明尼阿波利斯的航班，其中三个航班继续经由北达科他州、蒙大拿州飞往西雅图。
1941年2月14日该公司的股票公开发行；第二次世界大战时期该公司受命运送美军人员及物资前往阿拉斯加州、加拿大及阿留申群岛，由于这些地方气候严寒，经常刮起暴风雪，为了使搜救人员能在雪地中轻易找寻飞机残骸，于是在机尾涂上鲜红色以增加能见度。往后西北航空屡次更改企业识别系统，都仍保留着红色机尾，成为其传统。 战后的1947年春季，西北航空使用DC-4开办美国至日本航线：从明尼阿波利斯起飞，中停加拿大的埃德蒙顿、安克雷奇、阿留申群岛的申雅岛、最后降落东京成田机场，变成第一家开办日本商业航线的海外航空公司，这也成为日后西北航空在日本的影响力，包括日本航空的创办。这条航线从东京续飞至中国上海龙华机场以及菲律宾尼科斯飞行场（Nichols Field），同年11月16日又增加了琉球那霸机场的中途停留点。
由于国共内战爆发，西北航空1949年5月停飞上海，直至翌年6月3日将台北松山机场纳入东京-琉球-马尼拉航线的中途停留点，并透过旧香港航空营运台北至香港航线。因为西北航空主力经营远东航线，其广告宣传皆自称为“西北‘东方’航空（Northwest Orient Airlines）”。同样在1949年，波音377双层客机加入西北航空机队，随后被用在檀香山及东京航线上。1951年，西北航空通过租借飞机及机组人员的方式参与了日本航空的成立以及早期运营，次年美国与日本签订双边航空条约，西北航空和泛美航空成为被允许飞往日本的两家航空公司，西北航空也获得了由东京至其他亚洲航点（如汉城、台北、马尼拉、曼谷、新加坡等）的第五航权。两年后，西北航空购入DC-6B，用其飞航东京及马尼拉。1960年7月8日，西北航空引进了道格拉斯DC-8喷射客机，使得飞往东亚的所需时间大减，唯公司仅一年内即计划将DC-8售出。同年，波音377正式退役，更先进的波音720B和波音707-320B也在其后加入机队，使得跨太平洋不停站航线的开通成为可能。随着喷射客机的加入，西北航空一度采用“Northwest Orient: The Fan-Jet Airline”（涡扇航空公司）这一口号。
1960年西北航空将营运总部迁往沃尔德－张伯伦飞行场（Wold-Chamberlain Field，即明尼阿波利斯－圣保罗国际机场），六年后已拥有一支全喷射机队。1970年5月，西北航空接收其第一架波音747，将该机型陆续用于东京及台北航线，并开始将波音707陆续退役。1972年，西北航空购入道格拉斯DC-10-40。联合航空收购泛美航空的跨太平洋航线之后，西北航空于1986年10月1日宣布以8亿8千4百万美元并购共和航空（Republic Airlines）。这是当时航空业里最大宗的并购案，西北航空的员工总数一下子从17,000人跃升至33,000人；虽然接收了共和航空旗下双子城、底特律和孟菲斯之间的飞行网络，但整体营运表现只发挥了42%。有趣的是，该宗并购案过后西北航空不再自称“西北‘东方’航空”了。1989年2月，西北航空成为波音747-400的启动用户。西北航空与荷兰皇家航空于1993年启动战略合作，这一合作关系后来演变为航翼联盟。三年后，西北航空开通其首条中美不停站直飞航线，由底特律飞往北京。 2005年9月14日，西北航空公司与其母公司和下属子公司向法院申请美国11章破产保护，直到2007年5月31日才脱离破产保护。2008年4月14日西北航空宣布将与同属天合联盟的达美航空合并；经过两公司股东和政府监管机构批准后，西北航空在2008年10月30日正式以28亿美元被达美航空收购，两者合并后以达美航空为名，并成为全世界规模最大的航空公司。
2009年，西北与达美的合并程序逐步进行。2月开始，两航均有业务的机场先后进行航站柜台、登机位等地勤服务的搬迁整合和标志更换。到年中，西北贵宾室WorldClub与达美贵宾室Crown Room Club合并为达美Sky Club。10月，西北里程奖励计划World Perks并入达美SkyMiles。2010年1月31日，西北航空所有航班正式并入达美航空，西北品牌正式成为历史。
1989年，美国西北航空公司被以Alfred Checchi、Gary Wilson和Fred Malek为首的投资集团（Wings控股公司）以36.5亿美元购买并私有化。1994年3月，西北航空恢复公开上市。 西北航空公司的股份分配情况是：员工27%、Alfred Checchi 11%、Gary Wilson 11%。
1990年，夏威夷航空公司（Hawaiian Airlines）25%的股权以及飞往澳洲的航线经营权转让给西北航空。
1993年，美西北航空与荷兰皇家航空结盟，是国际航空史上首项由航空公司建立的环球合作计划组成的联盟。1998年，美西北航空与美国大陆航空发展成为更强大的航空联盟。此外，美西北航空更进一步和数家提供地区性转运航班的地区性航空公司结盟成为联营航空(Northwest Airlink)。
2005年，美西北航空经营不善，破产重组。
2008年，被达美航空兼并，自此美西北航空独立存在的历史终结。
