临床在研的 BRD4 抑制剂怎么样？

Question

如题所述

Answer 1

探索癌症治疗新希望：BRD4抑制剂的临床进展与潜力

BET蛋白家族，特别是BRD2-4，在癌症病理中扮演着关键角色，然而早期临床试验揭示了BET抑制剂的潜在毒性问题。然而，科学家们并未止步，他们聚焦于研发更具选择性和低毒性的药物，如ABBV-744，其展现了强大的活性与较低的副作用。PROTAC技术的引入，如QCA570、AT1和ZXH-3-26，通过增强靶向性和降解效率，已在急性白血病治疗中展现出了活性亮点。

精细靶向BRD4亚型

选择性降解策略，如dBET6，能够精准区分BRD4 L和S亚型的降解，但值得注意的是，S亚型的恢复时间可能并非完全依赖于E3泛素连接酶的稳定性。
连接器设计的改进，如烷基酰胺链和苯酰胺链的优化，如7f，其性能优于对照，显示了显著的优势。
取代基对活性的影响也受到关注，如2-烷氧基化合物（如13c、13d）表现出良好的效果，挑战了传统的结构设计。

这些实验深入探究了BRD4亚型降解的复杂动态，为开发更精准的治疗策略铺平了道路。

合成的化合物13g-13i和13c-13f，尽管去除了羟基，但其抗增殖活性与7f和dBET6相当。其中，13g-13i在4小时内分别降解BRD4 L和S，24小时内S亚型开始恢复，而13c-13f和7f则持续进行降解。所有化合物都能有效降解BRD4 L，而13i、13h处理后，BRD4 S在12小时内恢复。这些化合物对细胞周期的影响各不相同：13i和13h主要诱导G2/M期阻滞和细胞凋亡，7f和13d则倾向于引发G0/G1阻滞。一项关键发现是，5-二甲基甲醇可能影响BRD4亚型选择性降解，揭示了调控降解过程对细胞生物学影响的重要性。这一研究为未来针对BRD4的精准治疗提供了新视角。详情请参阅：Adjusted degradation of BRD4 S and BRD4 L...