抗血小板治疗的规范化问题 中国医学科学院 阜外心血管病医院 陈纪林 近些年来循证医学研究显示，对于冠心病患者加强抗血小板治疗其心脏事件发生率会明显降低，例如有关阿司匹林的临床研究（12个试验荟萃）显示服用阿司匹林与安慰剂相比冠心病患者心血管事件的危险降低46％。近年来的CURE和CREDO研究显示采用阿司匹林＋氯吡格雷治疗非ST段抬高急性冠脉综合征（ACS）较单服阿司匹林其心脏事件的相比危险分别降低20％和 27％。以上研究提示，抗血小板治疗在冠心病防治中起着非常重要的作用。 冠状动脉粥样硬化所致的血管狭窄以及粥样斑块破裂所诱发的急性血栓形成是冠心病发病的两个最主要病生理因素，血小板是唯一参与这两个病生理过程的细胞。在动物实验研究中，我们的研究显示阿司匹林可明显减少动脉粥样硬化斑块的形成，其300 mg较100 mg剂量作用更为明显，阿司匹林＋氯吡格雷又较单一阿司匹林进一步抑制动脉粥样硬化斑块的形成。正是因为抗血小板治疗既抑制动脉粥样硬化的发生、发展，又抑制斑块破裂后继发血栓的形成，从而成为冠心病治疗中不可缺少的重要组成部分。 目前临床上应用的抗血小板制剂主要有以下几种：① 阿司匹林：是世界上应用最多的抗血小板药物，主要作用机制是对血小板环氧合酶产生不可逆的抑制作用。② 噻氯匹定和氯吡格雷：均为二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，噻氯匹定的副作用明显多于氯吡格雷，特别是可诱发中性粒细胞和血小板减少，故服用此药时需定期复查血象，此外噻氯匹定起效慢，不适用于ACS的早期治疗。③ 血小板膜糖蛋白IIb／IIIa（GPIIb／IIIa）受体拮抗剂：主要抑制纤维蛋白原与血小板膜GP IIb／IIIa受体间的结合，为血小板聚集终末环节的抑制剂，目前主要是静脉制剂包括阿昔单抗，替罗非班和依替巴肽等。④ 环磷酸腺苷系统：代表制剂有潘生丁和西唑他唑，主要作用于磷酸二酯酶和磷酸二酯酶III，使cAMP增加达到抑制血小板聚集的目的，两者都具有血管扩张作用。 临床上冠心病可分为两大类，即稳定型冠心病（慢性稳定型冠心病）和不稳定型冠心病，前者指除ACS以外的冠心病，主要为稳定型劳力性心绞痛，其次为无心绞痛发作的慢性冠心病，后者则包括ACS的所有类型。目前抗血小板治疗在以上两种类型的冠心病中是有所不同的。 稳定型冠心病 抗血小板治疗为常规治疗，一般首选阿司匹林，维持剂量为75～150 mg／d（1A），对于年龄＞75岁的老年患者，特别是合并高血压时，阿司匹林的维持剂量可减至50 mg／d。如果患者对阿司匹林过敏或因胃肠道疾患不能耐受阿司匹林时，可用噻氯匹定或氯吡格雷替代，前者剂量为250 mg，2次／d，一周后改为250 mg／d维持治疗，后者使用剂量为75 mg／d。使用噻氯匹定时要注意定期检查血象，此外患者对此药耐受性亦较氯吡格雷差。对于此型冠心病患者尚不主张阿司匹林与氯吡格雷长期合用，短期联用需个体化。 不稳定型冠心病 1．ST段抬高急性心肌梗死（AMI）： 阿司匹林为常规治疗药物，首剂为300 mg，口服3～5天后改为75～150 mg／d维持治疗（1A），对于＞75岁的老年冠心病患者阿司匹林可减至50 mg／d。如果患者对该药过敏或不能耐受时可用氯吡格雷替代，首剂为300 mg，此后75 mg／d维持治疗。目前尚无大规模的临床试验证实阿司匹林与氯吡格雷合用治疗此类患者较单一阿司匹林治疗有更好的临床疗效，故阿司匹林与氯吡格雷联用不是ST段抬高AMI的常规治疗，但对于溶栓治疗后梗死相关血管已再通的患者，或有血栓形成倾向的AMI患者，主张急性期以上两种抗血小板药物短期联用。急性期后的抗血小板治疗一般同稳定型冠心病患者。如果此类患者已接受急诊或择期的介入治疗，抗血小板治疗同冠心病介入治疗的患者。 2．无ST段抬高ACS： 包括不稳定型心绞痛和无ST段抬高AMI，已有大规模的临床试验（CURE）显示阿司匹林＋氯吡格雷联用1年，较单一阿司匹林治疗可明显降低无ST段抬高ACS患者心脏事件的发生率，故目前指南推荐上述联合治疗以9～12个月为宜（1A），具体用法为阿司匹林首剂300 mg，口服3～5天后改为75～150 mg／d，氯吡格雷首剂为300 mg，此后75 mg／d维持治疗，对于年龄＞75岁的上述患者，尚无临床试验证实上述长期联用是安全和有效的，故推荐联用一个月为妥，若需长期联用，阿司匹林剂量可减至50 mg／d。关于血小板膜GPIIb／IIIa受体拮抗剂在ACS中的应用问题一直存在争议，目前主张仅对高危ACS患者或接受PCI治疗的ACS患者给予上述治疗（2A），使用方法为：阿昔单抗0．25 mg／kg静推，然后以0．125 μg／kg／min静滴（最大10 μg／min）24小时，国产替罗非班的用法为10 μg／kg静脉推注，然后以0．15 μg／kg／min维持静滴24～36小时。 冠心病介入治疗（PCI） 无论是稳定型或不稳定型冠心病患者，一旦接受PCI治疗，特别是置入药物洗脱支架者，均需给予强化抗血小板治疗，CREDO临床试验显示，阿司匹林与氯吡格雷联用1年较单用阿司匹林，其PCI术后心脏事件的发生率明显降低，故目前推荐对于低危冠心病患者，例如冠心病单支原发病变，置入金属裸支架后阿司匹林与氯吡格雷联用至少1个月，置入雷帕霉素药物洗脱支架（DES）后联用时间应至少3个月（1A），若置入紫杉醇DES后，联用时间应至少6个月（1A）。对于中、高危冠心病患者无论置入金属裸支架或DES均应联用9～12个月。但对于＞75岁的老年患者上述长期联用治疗的安全性仍需循证医学研究的证实。与非介入治疗患者不同的是，介入治疗的患者阿司匹林300 mg／d，推荐服一个月，一个月后可继续口服300 mg／d，亦可酌情减至75～150 mg／d维持治疗。氯吡格雷的首次剂量为300～600 mg，此后以75 mg／d维持治疗。对于置入药物洗脱支架的患者，应特别强调强化抗血小板治疗以预防晚期血栓的发生。关于血小板膜GPIIb／IIIa受体拮抗剂，指南推荐用于中、高危的非ST段抬高ACS介入治疗前和介入治疗后12～24小时内（2A）。 冠心病一级预防 对于低危冠心病人群，即只有0～1个冠心病危险因素的中、老年患者不需要长期口服抗血小板制剂，如阿司匹林等。若有2个或2个以上冠心病危险因素，例如吸烟＋高血压或肥胖＋高脂血症等，这些患者虽无诊断冠心病的依据，口服小剂量阿司匹林75～150 mg／d应为合理的治疗选择（2A）。 抗血小板治疗药物联合应用的问题 对于非ST段抬高ACS患者指南推荐阿司匹林＋氯吡格雷联用9～12个月为宜，但当患者存在对以上一种药物过敏或不能耐受时，如何联用目前尚无推荐意见。如果在置入药物洗脱支架后出现上述情况，则为比较棘手的问题。近年来一些有限的研究显示，对于PCI术后患者阿司匹林＋西洛他唑与阿司匹林＋氯吡格雷有相似的临床近、远期疗效，提示如果患者不能服用氯吡格雷时，可用西洛他唑替代，西洛他唑的使用剂量为100 mg ，2次／日。然而当患者不能服用阿司匹林时，是否可采用氯吡格雷＋西洛他唑联合治疗，则无循证医学研究资料。根据我们的临床经验，如果PCI治疗前即已发现患者对阿司匹林过敏或因胃肠道出血不能服用阿司匹林时，PCI治疗时应选择金属裸支架为妥，如果置入药物洗脱支架后出现不能耐受阿司匹林的情况，可选择氯吡格雷＋西洛他唑联合治疗，至少联用1个月。
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