揭秘：最新HIV药物“核衣壳制剂”Lenacapavir所攻击的“衣壳”到底是什么，它是如何起作用的？

Question

如题所述

Answer 1

最新科研发现揭示了HIV-1病毒的“核衣壳制剂”Lenacapavir的秘密，这款药物瞄准的正是病毒入侵细胞的关键步骤——衣壳如何通过细胞核的防御机制。华人学者付立然团队在《Nature》上的研究发现，HIV-1的衣壳犹如精密的导航器，通过细胞核的核孔复合体（NPCs）中的FG序列进行精确导向，这一突破性发现可能为艾滋病的防治开辟新的治疗途径。

研究人员揭示了衣壳如何巧妙地利用FG重复序列，模拟核运输受体的功能，直接进入细胞核，巧妙地绕过了一般防御机制。衣壳与NPCs的高效共定位，揭示了病毒如何利用NPC的特殊通道进入非分裂细胞，避免常规的核包膜阻挡。这项研究的关键在于理解HIV-1如何利用FG序列的特性，突破尺寸限制，成功穿过NPC的筛选机制。

实验中，研究人员观察到CA六聚体与FG域的选择性绑定，而对照实验显示进口素β的非选择性行为，这暗示着HIV-1衣壳输入机制的独特之处。40纳米的病毒荚膜球体在特殊FG相中的高效积聚，进一步证实了这一过程的直接交互作用。而CA-N57A突变影响了衣壳通过NPC的能力，这表明特定的序列对病毒进入核内至关重要。

通过将40纳米的荚膜球体与卵母细胞实验，科学家观察到野生型能精确定位并进入核内，而N57A突变型则受阻于NPC的FG相互作用。这揭示了衣壳表面的Nup98 FG域在衣壳穿透NPC过程中的关键作用。

胶囊体，作为HIV-1的“货物容器”，不仅保护病毒基因组，还利用核运输受体进行高效的细胞内运输。HIV-1的胶囊体策略独特，它可能利用直接FG相互作用，避开了常规的NTR依赖机制，从而绕过了NPC的尺寸限制。研究者们通过一系列精心设计的实验，如纯化过程中的His14标签、重组蛋白表达和BLI实验，逐步揭示了这个复杂过程的每一个细节。

这项研究不仅深化了我们对HIV-1感染途径的理解，也为开发新型抗病毒疗法提供了新的靶点。未来的研究将聚焦于如何利用这些发现，设计出更精准、更有效的治疗策略，为全球的艾滋病防控带来曙光。