刘邦受封为汉王之后，非常不满，因为这违反了楚怀王先入关中者王之的诺言，所以想马上攻打项羽。但是萧何等人认为，目下刘邦的力量远不及项羽，不如暂时委曲去就汉中王，先治理好巴蜀，然后以此为根据地，再与项羽争天下，为时也不晚。刘邦接受了萧何的意见，带着项羽给的三万士兵以及几万自己的旧部，去汉中就王位。他还为了麻痹项羽，沿途烧掉了去汉中的栈道，以示自己无意再东下。
刘邦到了南郑后，由于士卒不服水土，思念家乡，军心不稳，时有逃亡者。
韩信向刘邦建议：“士卒都是山东（函谷关以东）人，现在日夜盼望东归，利用这种情绪，就可以向东发展，争权天下。”刘邦也认为在汉中时间长了，影响军心和斗志。他就利用项羽正忙于解决东方几个诸侯国的叛乱之机，让萧何留守汉中，治理后方，自己带领军队暗度陈仓（今陕西宝鸡东），出其不意地一举击败项羽分封的雍王章邯，迫使塞王司马欣、翟王董翳投降，很快就控制了整个关中地区。五年的楚汉战争序幕拉开了。
刘邦占领关中以后，就让萧何治理，把它变成刘邦的大后方。这时他乘项羽的主力陷入山东正在镇压齐国叛乱之机，率主力出关东下，直奔项羽的后方彭城。刘邦的进军很顺利，沿途吸收了很多降服的诸侯军，以五六十万的兵力一举攻下了彭城。项羽听说彭城被刘邦占领，就自己带领精兵三万，连夜回救彭城。
这时因为刘邦被胜利冲昏了头脑，日夜置酒高会，庆祝胜利，毫无戒备，结果被项羽的军队击败。刘邦在撤退过程中，又散乱不成军，被项羽追上后全军溃败，落入睢水而死者就有十多万。刘邦的父亲和妻子都被项羽所俘，他仅以数十骑逃脱。各路诸侯军见到刘邦大败，又纷纷倒戈，脱离刘邦而投向项羽，刘邦的处境非常困难。
刘邦带领数十骑一直退到了荥阳、成皋（今河南荥阳汜水镇）一带，才停下来收集散卒，进行整顿。这时韩信带了一部分军队前来荥阳会合，萧何也从关中不断增派援兵，刘邦稍稍恢复了力量。他变攻势为守势，利用成皋一带依山傍水、地势险要的特点，构筑防御工事，准备抵抗项羽的进攻。当项羽的追兵到达的时候，刘邦在荥阳东南的京、索一带，击败了项羽的军队，阻止了楚军的西进。双方在成皋一带进入了相持的阶段。
这时刘邦总结了彭城之战失败的教训，改变了与项羽进行主力决战的办法。
张良帮助刘邦分析了项羽内部的各种矛盾，提出了用政治斗争分化瓦解项羽的力量，采取派军队深入项羽的后方，破坏其根据地，南北夹攻，使项羽处于前后左右受敌、疲于招架的境地。刘邦很同意张良的分析，他派萧何留守关中，自己率主力与项羽在荥阳、成皋一线对峙，令韩信开辟北面战场，消灭燕、赵、魏、代和三齐，从侧面威胁项羽的后方；派彭越深入项羽腹地，流动作战，骚扰项羽的运输线；还使人说服了英布叛楚归汉，并采用陈平的离间计，使项羽和他的主要谋士范增发生矛盾，气死了范增。所以这时在主战场，虽然刘邦在项羽的军事压力下，连连失利，被迫放弃了军事重镇荥阳和成皋，项羽在这里取得了主动权；但在其他战场上，项羽却处在被动挨打的地位。由于刘邦派卢绾和刘贾率的两万奇兵，轻装深入项羽的后方，配合彭越连下十七城，惊扰了楚军的后方，迫使项羽不得不将主力撤出，向东回师，以扫清后方之敌。项羽主力的东移，就使刘邦在主战场上由被动转入主动，一举收复了成皋。在丢失成皋，荥阳又被刘邦围困的危急情况下，项羽的主力又被迫回师以解荥阳之围。两军主力在荥阳东北广武山扎营对峙几个月。由于项羽的士兵来回奔波，疲于奔命，而后方的供应又屡遭切断，所以士气很低落。而刘邦却源源不断地得到后方的支援，所以越战越强。项羽想用速战的办法一决胜负，但刘邦却采用持久战的办法，以困疲项羽的力量。这时项羽看到用军事力量已难以消灭刘邦，就借刘邦要求项羽释放他被俘的父亲和妻子吕雉的机会，向刘邦提出以鸿沟（今河南荥阳、中牟、开封一带）为界，中分天下的主张。刘邦同意了他的要求，于是项羽送还了太公、吕雉，撤兵回楚，刘邦也准备回到关中。张良、陈平向刘邦建议，现在汉已有大半个天下，诸侯也都支持刘邦，而项羽却兵疲粮尽，众叛亲离，这正是消灭项羽的大好时机。如果错过了这个机会，把项羽放走，就等于帮助项羽恢复力量，再来与刘邦争天下。刘邦采纳了他们的意见，立即挥师追击项羽。
汉高祖五年（前202年）十月，刘邦在阳夏之南追到了项羽，并派人约韩信、彭越前来会师，共击项羽。但韩信、彭越故意误期不到，使刘邦孤立作战，在固陵（今河南太康县西）被项羽打败。刘邦一方面整顿军队固守；另一方面为了争取韩信、彭越的支持，答应他们打败项羽后，把从陈县以东到海滨的土地封给韩信，把睢阳以北到谷城的土地封给彭越，又派人劝降了项羽的大司马周殷，英布这时早已接刘邦的命令，率重兵深入九江一带，切断了项羽南方的退路。
当刘邦对这些人做了争取和战略部署后，十二月就与韩信、彭越、英布、周殷的三十万大军，会师在垓下（今安徽灵璧县南），将项羽层层围困住。
项羽这时兵疲粮尽，处境十分困难。一天夜里，忽然听到四面都是楚地的歌声，项羽以为刘邦已经全部占领了楚地，要不怎么会有这么多的楚人唱歌呢？
他心情非常焦急，久久不能入睡，便起来在帐中饮酒解闷，悲壮地唱了一首歌：
“力拔山兮气盖世，时不利兮骓不逝。骓不逝兮可奈何，虞兮虞兮奈若何！”骓是他骑的骏马，虞是他心爱的美人，一代英豪的项羽，这时在刘邦大军的包围下绝望了。他悲惨地一连唱了几遍，就告别了虞姬，带领了八百精锐骑兵，突围而出。
天亮后，刘邦发现项羽逃走，就令大将灌婴率领五千轻骑追击。项羽渡过淮河以后，八百骑兵只剩下一百多人，到阴陵时（今安徽定远西北），迷失了道路，陷入一片沼泽中，因而被刘邦的追兵赶上。项羽边战边退到东城（今安徽定远东南），身边只剩下二十八骑。项羽鼓足最后的一点力量，做了两次垂死的挣扎，最后逃到乌江（今安徽和县东北）时，只剩下了他一个人。他悲恨交加，拔剑自刎而死。历时四五年的楚汉战争，最后以项羽的失败结束了。