门头沟区有着悠久的历史文化，早在1万年前的新石器早期，就有人类在此繁衍生息，约1万年前，东胡林人离开了祖先洞居的巢穴，来到门头沟区清水河谷东胡林黄土台地居住、生活、繁衍，人类的历史从旧石器时代进入新石器时代。在东胡林人生活的遗址中，发现了用小螺壳制成的项链和用牛肋骨穿成的骨锡，反映出人类对美的追求和原始畜牧业的萌芽。此外，在沿河城的大东宫村、斋堂镇柏峪村等地，都发现了这一时期古人类生活的遗迹。
门头沟区地处古冀州。周武王十一年（前1066年）设燕、蓟政区，区境属蓟，燕并蓟后，区境属燕。战国时期，燕为七雄之一，设置上谷、渔阳、右北平、辽西、辽东5郡。区境东部，今龙泉、永定、潭柘寺三镇范围均属渔阳郡，其余地域属上谷郡。在军庄村一带春秋战国墓葬中出土的燕国刀币、青铜剑、青铜戈等，说明了当时境内的经济、政治、文化发展水平。秦并六国后，行郡县制，区境属广阳、上谷二郡。三国时，区境属幽州。东晋政权偏安南方，北方出现了由少数民族统治者建立的割据政权，史称“五胡十六国”。北魏太平真君七年（446），太武帝发司、幽、定、冀四州10余万人，修筑畿上塞围，东起上谷，西至黄河，广袤干里，今境内尚留有北魏长城遗迹。东魏武定三年（545），平远将军元勒动用民工1500余人，在区境内河北衬西北筑城戍边。
隋朝，南北统一，“罢天下诸郡”，设州县二级地方行政建制。区境内上苇甸乡、王平地区办事处范围以东属幽州蓟县，其余地域属燕州沮阳县。万寿寺，俗称戒台寺）。大业三年（607）年，州废，区境分属蓟、怀戎二县。唐兴隋亡，建中二年（781），析蓟县西部与广平县东部置幽都县，区境东部属广平县。县治所由原古城（石景山区）迁至区境内辛秤村（今分东、西辛秤），此为境内设县之始。光启中年，置永兴、矾山二县，区境西部属矾山县。乾宁三年（896），李克用兵征幽州卢龙军节使刘仁恭，渡木瓜涧（区境内清水河流域）被刘所败。刘仁恭撤矾山县、幽都县置玉河县，区全境属玉河县。五代初，契丹势力进入华北。为报契丹援立之功，天福三年（938），后晋高祖石敬瑭割燕、云等16州归契丹，玉河县属契丹。开泰元年（1012），辽改幽都县为宛平县，宛平县名始于此。宋、金结盟攻辽，辽败，玉河县先属宋，后归金。金天眷元年（1138），玉河县废，区境归属宛平县。辽、金两代，兴寺拜佛，众多高僧到潭柘寺、戒台寺研习佛法。戒台寺虽建于唐，但其规模和样式基本是辽代的风格，是中国北方保存辽代文物最多、最完整的寺院。元朝，区境大部分属宛平县，仅沿河城一带初属矾山县，后属怀来县。1340年著名学者熊梦样在斋堂村完成了北京地区年代较早的著名方志书《析津志》的撰写。
明洪武元年（1368），元大都改称为北平府，后又改为顺天府，宛平县属之。嘉靖三十三年（1554），沿河城地区归属宛平县，至此，区全境属宛平县。
中华民国三年（1914）10月，顺天府改为京兆地方，宛平县随属。“七七”事变后，八路军邓（华）宋（时轮）支队到斋堂一带开辟平西抗日根据地。1938年3月，在东斋堂村建立了北京地区最早的人民政权——宛平县政府。由于战争的发展与变化，宛平县政府辖界变动频繁。
1948年12月14日门头沟全境解放。到1952年9月前，区境分为两部分：一部分届河北省宛平县辖界，一部分属北京市第16区（曾称门头沟区、第28区、第20区）辖界，包括今龙泉、永定、潭柘寺3镇范围。
