太平洋战争爆发后，日军向西南太平洋发动进攻，企图一举攻占当时英属殖民地缅甸，并切断盟国向中国运送作战物资的滇缅公路，进而由缅入滇，迫使中国屈服。因此缅甸的得失在战略上具有重要的地位。1941年底，日军又开始向缅甸进攻。12月23日，54架日本轰炸机第一次空袭仰光，滇缅公路上战云密布。为阻止日军的疯狂进攻，中、英、美三国政府及军方首脑经过反复磋商，决定由中国派军队迅速入缅作战。
担任中国战区盟军统帅部最高统帅的蒋介石决定组建中国远征军，下设3个军，约10万人。由卫立煌、杜聿明分别担任远征军正副总司令，卫立煌未到任，由杜聿明代理，并兼任第五军军长。美国则委派史迪威将军任中国战区参谋长，参与指挥。
1942年2月16日，仰光告急，应英军请求，中国远征军入缅作战。挥师出征那天，空中有盟国的飞机掩护，地上则车轮滚滚、马达轰响。上千辆各式各样的车辆，坦克车、炮车、弹药车、步兵输送车、救护车、通讯车、辎重车，就象一条钢铁巨龙，浩浩荡荡，沿着滇缅公路向南挺进。
对中国远征军来说，缅甸是一个既陌生又充满危险的战场。这儿地形极其复杂，高山环列，河流交错，茂密的热带丛林遍于全境，交通对机械化部队运动作战极为不利。
1942年3月19日，战斗在同古外围打响。我军初露锋芒，打得非常漂亮，第一天就歼敌300人。马上增援，包围了同古。他们还出动飞机，摧毁了英国在缅甸的全部空军，掌握了制空权。守卫同古的是中国远征军第200师的官兵，师长是戴安澜将军。到3月24日，同古保卫战已打了整整5天。
日军的步兵虽然被挡在外围，但敌人凭借猛烈的炮火和制空权，已将同古城内炸得天翻地覆，瓦砾遍地。我军第一次在国外作战，地形不熟，联络不畅，加上天气酷热，饮水缺乏，战斗颇为艰难。当晚9时，戴师长召开各团长及直属营长会议。他坐在指挥所闷热的掩体里，仍是一副天不怕地不怕的英雄气概。他说：“今天的会，没有别的，就是四个字：‘准备死战’”。给部队下达完战斗任务，他缓缓站起身来，用低沉的声音一字一句地说道：“余奉命固守同古，誓与城共存亡。余战死，以副师长代理；副师长战死，参谋长代理。”听到此言，军官们个个神情肃穆，纷纷当场留言，指定自己的代理人，作好了拼死沙场的准备。
第二天，全师官兵继续投入血战，与四倍于自己的日军展开殊死搏斗。日军不仅用飞机轰炸，用大炮轰击，更是丧失人性，施放糜烂性毒气弹数百发。中国军队伤亡惨重，但他们仍顽强坚守阵地，决不后退半步。经过多日血战，第200师在重围中孤军奋战，已经精疲力竭。到了3月28日，同古城已陷一半，眼看着第200师将与同古城同归于尽。
杜聿明和蒋介石不能眼睁睁地看着这支王牌部队遭到灭顶之灾，于是命令他们撤退。3月30日凌晨，戴安澜率领第200师数千名残兵，趁漫天浓雾，悄悄撤离同古城。同古一战，中国军队杀伤敌人三四千人，而第200师也付出了伤亡2500人的代价。
此后，中国远征军第38师在师长孙立人指挥下又取得仁安羌战役的胜利。
4月中旬，包括司令亚历山大上将在内的7000余英军，被日军围困于仁安羌。师长孙立人率领38师兼程驰援，与日军激战2昼夜，歼敌1200余人，攻破了日军的包围圈，解救了处于困境中的英军。他们的英勇行为扬威异国，轰动世界。
中国远征军虽然作战勇敢顽强，而且在局部战斗中取得胜利，但整个战略态势却对远征军日趋不利。日军具有丰富的丛林作战经验，加之掌握了缅甸制空权，所以作战进展迅速。相反，盟军方面军事行动步调混乱，各行其是。英军毫无战斗力，一触即溃。而远征军内部高层指挥在作战方面也有严重错误，史迪威作为最高长官，在军事部署方面，常常失之于全盘考虑。在战局危险时，他也未能及时调整军力，致使中国军队被各个击破。中国军队入缅作战，一直处于被动，最后终遭失败。失败后的远征军分成两路撤退，一路撤入印度，另一路则撤回国内。部队在撤回国内的途中，不仅要抵御敌人的围追堵截，更要与恶劣的自然环境作斗争。他们历尽人迹罕至的崇山密林，行动困难，加之雨季来临，气候炎热，蚊虫成群，疫病流行，伤亡惨重。
中国远征军首次入缅作战历时半年，转战1500多公里，损兵折将，不仅未能完成作战任务，反而使我西南唯一的国际通道滇缅公路被敌完全切断，日军入侵云南境内。远征军由出征时的10万之众，到最后仅剩4万多人，军械也丢弃大半。第200师师长戴安澜、第93师副师长胡义宾、新38师副师长齐学启壮烈殉国，大批士兵的鲜血洒在撤退途中，令人扼腕叹息。
第一次缅甸战役的失败，不仅使中国损失了大量精锐部队，更造成滇缅公路的中断，从此美援华物资只能依靠飞越喜马拉雅山的驼峰空运，补给量十分微弱。
为配合盟军在太平洋战场的攻势，同时也为了改善中国战区军需物资的运输状况，从1942年7月起，中、美、英三国又开始磋商反攻缅甸问题。从1942年秋开始，中国在印度的军队及撤回云南的军队分别接受了美国教官的训练，装备及战斗力大大加强，为第二次缅甸作战作好了充分的准备。