现在，AIDS已成为全球最严重的感染性疾病和非洲地区人口死亡的首要原因。据NUAIDS/WHO最新统计，截至2005年底，全球约有4030万HIV-1型和HIV-2型感染者，新感染病例大490万，因AIDS死亡病例有310万。HIV感染人数逐年增加，流行速度加快，严重影响了人类健康，还给家庭、社会和国家经济带来了沉重的负担，严重威胁全球经济的发展。因此，控制HIV的蔓延成为当务之急。抗高效反转录病毒疗法（HAART）的应用能控制病毒血症和延缓AIDS的进程，但药物的毒副作用、坚持长期用药的困难、病毒耐药株的出现以及高昂的价格都限制了其应用。因此，发展安全、有效、价格低廉的疫苗成为控制HIV流行和疾病进展的有重要价值方法之一。
1、HIV的概况
HIV在病毒学上属于逆转录病毒科慢病毒属，已发现有HIV-1和HIV-2两型，HIV-1是引起全球
爱滋病流行的病原体，现在HIV疫苗的研究主要针对此型。
HIV的基因组由两条单股正链RNA组成，主要包括3个结构基因和6个调节基因编码区：gag基因主要编码核心蛋白，如p24蛋白；pol基因编码病毒复制所需要的酶类；env基因主要编码包膜糖蛋白gp160，并进一步裂解为gp120和gp41两种包膜蛋白；6个调节基因主要有tat,rev,nef,vif,vpu,vpr,这些均与病毒的复制调节有关。HIV是一种高度变异的病毒，变异主要集中在env基因和nef基因，造成gp120包膜蛋白的抗原变异，从而逃避宿主的免疫应答。[2]
HIV感染宿主细胞，主要是通过其包膜蛋白刺突（gp120）与CD4分子结合，暴露了gp41的疏水段，导致病毒包膜与细胞膜发生融合，使病毒核心被导入细胞。另外，要产生有效的融合，还需要细胞上CXCR4和CCR5两种辅助受体的参与。
2、HIV-1疫苗相关免疫应答
诱导机体产生中和抗体、刺激细胞毒性T淋巴细胞（CTL）产生融细胞效应及CD4+T细胞和CD8+T细胞产生可溶性细胞因子时抗病毒的主要效应机制。[2][3][4]
2．1 体液免疫应答
HIV感染后，能刺激B细胞转化为浆细胞并分泌中和性抗体，这种抗体在血清及黏膜分泌五中能维持较高的滴度[2]，可阻止病毒感染宿主细胞。另外，抗体还能调动包括补体系统、中性粒细胞和单核细胞在内的炎症系统，在中和抗体不能直接中和病毒时，炎症系统调动其他抗体发挥功能。若患者的抗体能中和自身病毒，则进展到AIDS病程较长，孕妇传播病毒给胎儿的机会也较少[5]。抗体的这些功能使得在早期的HIV疫苗研制的重点集中在诱导中和抗体方面。然而，针对HIV包膜蛋白而激发的中和抗体的免疫应答功能非常有限[6]，这可能与病毒包膜的高度变异性而逃避宿主免疫应答有关，也可能与中和抗体只能中和实验室适应株而对从哺乳动物中分离的原始株系没有效果有关。但在HIV志愿者身上进行II期临床实验证明，单克隆抗体的单独或组合使用对HIV原始株有一定的中和作用。这些突破性进展为寻找能诱导广泛中和抗体的抗原提供了合理的研究基础。[5]
2.2 细胞免疫应答
CD8+CTL：CD8+CTL通过T细胞受体（TCR）与提呈MHC一类分子中的肽表位相互作用而识别病毒感染细胞，并产生穿孔素和端粒酶，诱导细胞溶解及细胞程序性死亡。活化的CD8+CTL细胞也能通过上调FasL、分泌INF-a、TNF-a及其他可溶性因子抑制病毒[2]。CTL反应在限制病毒感染方面的作用已在人类和非人灵长类动物实验中得到证实[7]。在原发HIV感染者中，外周血HIV特异性CD8+T细胞免疫应答强烈，并与外周循环中的HIV病毒载量呈负相关[5]。
CD4+T细胞：通过产生细胞因子来辅助CD8+CTL及细胞，抑制HIV感染，持续病毒感染的动物模型中，CD4+T细胞的长期支持是维持较强的CD8+CTL应答的关键，在感染晚期缺乏较强的HIV特异性CD+4细胞应答是造成HIV特异性下降的原因之一。[5]
自然杀伤细胞（NK细胞）：它们能直接杀伤病毒感染细胞，通过Fc受体CD16可介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用[5]。HIV病毒血症的水平与NK细胞抑制HIV复制的能力成负相关,这种能力是由分泌的趋化因子(包括巨噬细胞炎症蛋白MIP-1A,MIP-1P和RANTES等)来调节的,它们抑制HIV-1通过CCR-5进入细胞内[8]。
3. HIV疫苗
研究HIV疫苗的主要目标在于抑制病毒进入过程和和病毒的复制.一种理想的疫苗是既能诱导机体强烈而持久的体液免疫应答以阻止病毒的入侵,同时也能诱导细胞免疫应答从而破坏病毒感染细胞以控制病毒复制.现在HIV疫苗的研究也主要从这两方面着手.
3.1 灭活疫苗和减毒活疫苗
灭活疫苗曾成功地用于
脊髓灰质炎\流感和伤寒等疫苗的研究,具有安全,无感染性,无毒,也不致癌等优点.根据HIV灭活疫苗的构想,将整个病毒颗粒出现在机体的免疫系统中，病毒不感染和复制，但由于HIV基因组有整合与细胞DNA的可能，而限制了其应用[4]。病毒减毒活疫苗是由减毒的活病毒组成，仍保留有复制的能力，但没有致病力。这种减毒活疫苗注入机体后，能刺激机体产生很强的细胞免疫应答和体液免疫应答。但如果宿主免疫力低下，宿主免疫应答不能根除局部病毒疫苗感染，这将导致病毒的全身性感染。出于安全考虑，HIV减毒活疫苗一般不使用[9]。
3.2 重组亚单位疫苗
这种疫苗了主要是利用病毒的单一蛋白制成，研究得最多的是HIV膜糖蛋白。HIV感染宿主细胞，主要是通过其包膜糖蛋白gp120与CD4+T细胞结合而使细胞感染HIV。因此，利用病毒糖蛋白gp120作为疫苗，能刺激机体产生抗gp120蛋白的中和抗体，从而阻止病毒入侵。但是，HIV能以非常复杂的方式逃避那些能与病毒外膜分子特定域结合的抗体。而且，病毒外膜分子是高度糖基化的蛋白质，巨大的糖分子逃避了大多数的蛋白抗原位点[9]。在美国（AIDSVA B/B）和泰国（AIDSAX B/E）进行的III期临床试验结果也显示单独利用gp120疫苗不能保护机体免受感染[10]。但这也为以后的疫苗研究提供了宝贵的经验。
3．3 活载体疫苗
活载体疫苗主要是指将基因工程亚单位插入有复制能力的活载体病毒中，并导入人体内进行表达。经改造的活载体主要有牛痘苗、
卡介苗、脊髓灰质炎苗以及
腺病毒、禽流感病毒等。其主要的优点在于载体复制期间，HIV抗原能通过天然的方式提呈给免疫系统，从而诱导广泛的细胞免疫和体液免疫，因而受到国内外研究者的广泛关注。目前多应用减毒的牛痘病毒(NYVAC)和修饰的痘病毒(MVA)作为载体，免疫机体后可显著增加CD4、CD8 T细胞的数量。NYVAC—HIV一1一C亚型重组疫苗正进行I期临床试验 。最近研究发现，腺病毒5型和HIV一1 Gag构建的重组疫苗可成功诱导恒河猴的细胞免疫反应，并延缓感染后疾病的进展，并且，在志愿者人体中可诱导很强的细胞免疫反应[11]。
3．4 核酸疫苗
这是90年代发展起来的一种新型疫苗，主要得益于成熟的今音工程技术和多样的载体系统转移技术。它可以在机体细胞内表达抗原，具有较好的免疫原性。这些抗原在靶细胞内以天然的方式合成，加工并提呈给免疫系统，从而有利于中和抗体的产生和诱导较强的CTL反应。同时还可以制成多价疫苗，易于改造以适用于流行株，而且易于制备和保存，特别适合于发展中国家。HIV核酸疫苗的研究表明，它除了可诱发特异的中和抗体和记忆性CD8+CTL反应以外，改造后也可以诱发黏膜免疫[12]。细胞因子和HIV的融合基因所构造的核酸疫苗，其表达的融合蛋白，除了具本身的生物活性外，还能将抗原靶向免疫活性细胞[16]。免疫治疗性的HIV核酸疫苗的I期人体试验已经显示具有良好的安全性，而且部分病人可诱发HIV特异性CTL反映[13]。这些都充分显示了核酸疫苗的发展前景。
3．5 其他类型的HIV疫苗
HIV的一条主要传播途径是性接触。因此，阻断这一传播途径的疫苗将能极大的减少HIV的感染率。马里兰州
巴尔的摩市人类滤毒研究所披露了一项口服HIV疫苗的计划[14]，它主要是利用减毒沙门氏菌作为载体携带HIV基因，而沙门氏菌可刺激黏膜产生很强的免疫应答，而该菌细胞壁破裂时释放出HIV DNA，刺激机体产生T淋巴细胞，以便识别和杀伤被HIV感染的宿主细胞，从而防止HIV的性传播。不论其成功与否，都为HIV疫苗的研究提出了一条崭新的途径。
另外，也有报道表明，使用自身固有的一种野生型病毒作为“疫苗”（自体疫苗）可诱发由T细胞介导的HIV特异性免疫应答，这可能是通过树枝状细胞（DC）出现和幼稚T细胞的激活而引起野生型病毒的表达，而诱导T细胞免疫保护。一种称为Derma Vir的DNA疫苗便是模拟DC中的野生型病毒的表达而设计的，以便重新产生自体疫苗的免疫效应[15]。
HIV联合疫苗是以一种免疫原初次接种和不同免疫原加强的初免-加强联合免疫策略。随着HIV疫苗研制的深入，越来越多的研究者认识到结合两种或多种不同的疫苗能诱导更广泛、更强烈的免疫反应。正进行的II期临床试验多数采用初免-加强免疫方式[3]。用HIV env DNA初免，再用HIV env DNA和Env蛋白加强，可在非人类灵长类动物中诱导高滴度的中和抗体产生保护作用[18]。
4.HIV疫苗研究的展望
随着分子生物学,免疫学,病毒学等基础研究突飞猛进的发展,研究者将构建许多新的HIV疫苗,这些疫苗能诱导广泛而强烈的体液免疫而阻止病毒进入,预防感染,同时也诱导广泛的细胞免疫以控制病毒的复制,从而稳定机体内环境.
从目前的研究结果看来,许多疫苗的试验解雇并不理想,但为以后的疫苗研究积累了宝贵的经验.或者可以从多种途径改善疫苗的免疫效果:
(1)改进包膜抗原,使其内部的中和肽段暴露出来,以利于诱导中和抗体的产生.
(2)应用表位疫苗,以诱导针对多种抗原表位的特异性免疫应答,从而减少病毒逃避免疫系统.
(3)调节基因及其编码产物以及逆转录酶(RT)均是良好的免疫原,可尝试开发针对这些表位的疫苗.
(4)病毒样颗粒疫苗,是利用不完整的部分HIV DNA感染细胞后产生的病毒蛋白自身可以组装成颗粒样结构的特性,它有很强的免疫原性和很好的安全性,也无任何传染性[4].
(5)佐剂的使用,有文献表明,IFN-r,GM-CSF,IL-1,IL-2,IL-4等细胞因子及趋化性细胞因子与DNA疫苗共同应用,能明显增强抗原特异性T淋巴细胞的免疫应答[17][18].
(6)改进免疫方法和途径,如可采用联合疫苗策略和黏膜免疫策略.
自1983年爱滋病病毒成功分离出来以来,爱滋病的感染人数呈持续上升的趋势,高效抗反转录病毒疗法虽能延长病毒的复制周期,改善病人的生存质量,但并不能完全清除体内的病毒.因此,HIV疫苗成为预防和控制病毒感染的希望.经过20多年不断摸索,研制出了多种多样的HIV疫苗,部分已进入了临床试验阶段,但仍未能在临床中得到广泛的应用.因此,研究更为安全,有效的HIV疫苗任重而道远.