明洪武元年（1368年）
朱元璋建立明王朝后，利用元末农民起义造就的有利条件，制定了一些轻徭役、租赋的政策，暂时取得了农民的拥护，因而阶级矛盾相对缓和，安徽也因之一度战事平息。建文元年（1399年），明王朝内部因争夺帝位，发生了“靖难之役”，安徽战事遂起，尤其在明王朝中叶之后，宦官专权，政治日渐腐败，加之西方殖民者入侵和倭寇侵扰，致压迫与反压迫、侵略与反侵略的战争连绵不断。正德六年（1511年），刘惠、赵燧等率农民起义，在淮河南北与官军战斗达一年之久。
嘉靖年间，倭寇从浙江进入皖南劫掠骚拢，之后又进犯皖北，前后达2年之久。崇祯八年（1635年），
李自成、高迎祥、
张献忠率农民起义军分3路突入安徽，直捣明中都凤阳，对明王朝进行了猛烈冲击。崇祯十七年，李自成率起义军攻占北京，终于推翻了明朝统治。安徽战争局面始告结束。
一、明统治集团内江战事
【宿县、灵璧之战】
明洪武三十一年（1398年）朱元璋病逝，朱允继帝位，先后削除周、湘、代、齐、岷等五王的王位，燕工
朱棣（朱元璋第四子）恐祸及自己，乃于建文元年（1399年）七月，以援引“祖训”，讨伐“奸恶”为名，自称“靖难”之师，在北平起兵南下，争夺帝位。朱允闻讯，先后3次兴兵北伐。四年三月，朱棣率军进至宿州（今宿州市），在淝河（今北淝河）击败跟踪而至的明都督平安军4万骑，继而攻克宿州城。四月，朱棣军在齐眉山（今灵璧县西南）被战败。明朝廷因齐眉山之胜，误闻朱棣已率军北还，遂将北伐主力之一的魏国公徐辉祖部调回京师。朱棣即乘机攻克灵璧，俘平安等将士10余万。五月，克泗州，乘胜挥师南渡淮河，占天长（今天长县），直抵扬州（今
江苏省扬州市）渡江，攻入南京。
【朱宸濠反明安庆之战】
明正德十四年（1519年）六月，宁王朱宸濠以反武宗暴政为名，率兵10万出江西，顺江东下，围攻安庆，企图进击南京，夺取帝位。明都督佥事杨锐、知府张文锦率兵据城固守，顽强抵御。朱宸濠见强攻不成，即令金事潘鹏前往劝降，亦不成。朱宸濠兵围安庆城18日不下，明南赣汀漳巡抚都御史
王守仁，乘朱宸濠集兵安庆、南昌空虚之机，联合临江、赣州、抚州等州兵，合军8万人攻下南昌，迫朱宸濠撤安庆之围，退回江西。七月，朱宸濠及其僚属为王守仁所俘。
二、农民起义战事
【刘惠起义军入皖战斗】
明正德五年（1510年）七月，河北文安县刘六（刘宠）、刘七（刘宸）联合齐彦名、杨虎、刘惠等人举旗起义。次年，原六安县秀才赵燧与其弟赵、赵镐率500人响应，队伍扩大。起义军分路作战，杨虎、刘惠、赵燧率一路转战河南、山西。十一月，由江苏高邮攻入灵璧，又破虹县（今泗县）、
亳县，大败明武平军。起义军进至泊龙庙渡小黄河（今宿州市北）时中伏，杨虎船沉溺死，刘惠代为主将，称奉天征讨大元帅，赵燧为副元帅，败明军总兵白玉军于太和（今太和县）小南门，攻破霍邱，阵斩明河南布政使厉伍杰。淮河南北官吏望风遁逃。后转军河南。正德七年三月，刘惠、赵燧又由河南汝宁入颍州（今阜阳市），占朱皋镇（今
阜阳县境），转六安，破舒城（今舒城县），退屯河南光山、商城。五月，再攻六安，趋
庐州（今合肥市），至定远，又回军六安，分军为2。一路由刘惠亲自率领万余人，北走商城，另一路数千人由赵燧率领，东攻凤阳，克泗县、宿州、定远等地。明王朝调集辽东、宣府、大同边军和京营10万余人，围攻起义军于
皖西、豫东各地。起义军因兵力分散，被明军击败，刘惠战死，赵燧被俘殉难，起义军失败。
【师尚诏起义军入皖战斗】
明嘉靖三十二年（1553年）七月，河南农民师尚诏在柘城起义。明副使曹邦辅率兵镇压，与起义军战于
霍山，起义军失利，死400余，退入河南。九月，师尚诏率起义军自永城攻陷宿州（今宿州市），将乘虚进袭凤阳时，被明军追败于五河，所部四散。再败于蒙城，死伤甚众。十月，师尚诏被俘殉难，起义失败。
【刘汝国起义】
明万历十六年（1588年），刘汝国在蕲州（今湖北省蕲春）参加梅堂起义军，活动于鄂皖边区。不久，梅堂被明军剿俘，刘汝国脱走太湖，联络义士，坚持斗争，队伍发展到数万人，自称顺天安民王。明王朝下令安庆、湖广的抚臣会同南京操江都御史合兵镇压，义军击毙安庆指挥陈越、都司周弘谟、州判陈策等。明巡抚陈吾德，统大军分道由太湖、宿松、黄梅、桐城并进，义军退至金堂寺，刘汝国失败被俘，于安庆被杀。
【李自成、张献忠起义】
颍凤之战：明崇祯七年（1634年）末，李自成、张献忠等各部起义军乘明官军入陕，后方空虚之机，陆续从陕西转战进入河南。总数达二三十万，大小72营。起义军在荥阳誓师后，立即分路进军。担负主要作战任务的李自成、高迎祥、张献忠率领的东路，“