1935年，泛美航空公司取得由旧金山往中国广东的邮件运送合约。
其后，泛美航空公司开辟太平洋航线，前往中国的乘客能在香港转接由泛美航空公司营运的中国航空公司（China National Aviation Corporation，CNAC）航线网前往中国其它城市。
"飞剪"
泛美航空把旗下大部分飞机都以“飞剪”（Clippers）命名，飞剪一词则取自19世纪的高速帆船——飞剪船（clipper ship），这些飞机是当时唯一能进行洲际飞行的客机。
为了与邮轮竞争，泛美航空为乘客提供头等客位，机组都会穿着正式的海军服装，而不会像运送邮件的飞行员一样穿着皮外套和颈戴丝巾，在登机时亦采用了一般登船的程序。
飞剪飞机在战争年代
第二次世界大战期间大部分飞剪飞机都被军队征用。泛美航空的飞机时常横越大西洋中部和世界各地支持一些军事行动。在那个时代中，泛美航空率先横越西非和中非前往伊朗，又于1942年初首先开辟环球航线。1943年1月，美国总统罗斯福搭乘泛美航空旗下名为“迪西飞剪号”（Dixie Clipper）的波音314由迈阿密飞往英属冈比亚，成为第一位搭乘飞机出国的在任美国总统。
环球航线的开辟
第二次世界大战结束后，泛美航空的机队更新为速度更快的波音377、道格拉斯DC-6和洛克希德星座式飞机。泛美航空以环球航线垄断了所有西行的航线四十年之久，001号航班由旧金山出发停经世界各地，包括檀香山、东京、香港、曼谷、加尔各答、德里、贝鲁特、伊斯坦堡、法兰克福、伦敦，最后抵达纽约（全程46小时）。而002号航班则向东作环球飞行。1950年开办环球航线不久后，泛美航空公司开始研究经济客位的概念。
1950年，泛美航空公司更名为泛美世界航空公司（Pan American World Airways）。1950年代，泛美航空公司的业务越来越多元化，包括创立了洲际酒店和购入商务飞机，参与南大西洋导弹追踪系统和在内华达州运作核能发动机实验室。
激烈的竞争
虽然，泛美航空公司致力提高其国际航空公司的地位，但其优势正逐年减少。美国海外航空公司（American Overseas Airlines）率先打破了泛美航空的垄断局面，随后越来越多航空公司加入竞争，如环球航空公司（Trans World Airlines）、Braniff国际航空（Braniff International Airways）和美国西北航空公司（Northwest Orient）分别加入竞逐欧洲、南美洲和东亚的市场。面对竞争，泛美航空开始进行革新，包括购入DC-8和波音707喷气式客机，1958年投入运营。越南战争期间，泛美航空公司接载美军人员到香港、东京和其它亚洲城市休假。
拓展服务
泛美航空公司于1962年向IBM订制“PANAMAC”，PANAMAC是一部用作预定机位及酒店房间的大型计算机，还有大量城市、国家、机场、飞机、酒店和餐厅的信息。PANAMAC占据了位于纽约曼哈顿的泛美大厦四楼全层。泛美航空公司在纽约肯尼迪国际机场建造名为世界港（Worldport）的客运大楼，是当时世界最大的客运大楼。1964年起，泛美航空提供直升机来往曼哈顿与纽约市主要机场服务。
衰亡的开始
1960年代普遍认为民航将进入超音速年代。泛美航空公司于1963年签订6架协和式客机的选择权，但最后并未购买。超音速民航机最后因为价格、运营成本、噪音等问题而最终昙花一现。泛美航空公司于1966年4月订购25架波音747。是波音747的首批客户，1970年投入运营。波音747是波音公司的一次商业赌博，结果后来被认为造就了波音公司的辉煌，而对于泛美航空公司是衰亡的开始。
1970年代初，泛美航空公司航线遍及全球160个国家。在高峰时期，泛美航空的定期航班服务遍及六大洲。大部分航线都由纽约来往欧洲和南美洲及迈阿密来往加勒比海地区。当时在广告中推广的品牌口号“世界上经验最丰富的航空公司”(World's Most Experienced Airline)，令泛美航空更知名。
1973年，世界石油危机令泛美航空公司的营运成本大幅上升。高油价、航空旅游需求降低以及国际航班供过于求，严重影响泛美航空公司盈利。泛美航空公司大量引进波音747，以迎合客量增长，但实际情况却与预期相反。
为了与其它航空公司竞争，泛美航空公司开始尝试进入美国国内线的市场。1979年在解除空运管制法案（Airline Deregulation Act）制定后获得许可在其国内枢纽机场之间营运国内航班。但同时一些拥有国内航线网络的航空公司也与泛美航空在国际航线上展开竞争。
斯威尔的蠢事
1980年，泛美航空公司收购美国国家航空公司（National Airlines）藉以壮大国内航线网络。由于争相提价令收购所付的金钱远远超过其市值。不但未给泛美航空公司带来盈利，反而令泛美航空机队变得型号繁杂，航线网络亦未能配合泛美航空的航线网络，而两家公司的文化更是不同。这次收购后来被称为“斯威尔的蠢事”(Seawell's Folly)（时任泛美航空总裁是威廉·斯威尔）。
为挽救泛美航空，1981年泛美大厦出售给大都会国际人寿（Metlife），1985年将整个太平洋航线网络出售给美国联合航空（United Airlines），出售资产所得到的资金则用作购买新飞机。泛美航空亦开始提供穿梭服务来往波士顿、纽约和华盛顿。然而，泛美航空持续亏损、每况愈下。1988年洛克比空难（泛美航空103号班机在苏格兰洛克比上空爆炸）使泛美航空雪上加霜。
