2004年12月20日15时45分（美国西部时间），一架美军F-22起飞时失控，坠毁于内华达州内利斯空军基地，飞行员弹射逃生。坠毁的F-22隶属于美国空军第422试验评估大队。
2009年3月25日一架F-22在执行一项“测试飞行任务”时在加利福尼亚南部沙漠地带坠毁。试飞员死亡。
2010年11月17日，一架驻守于阿拉斯加艾门朵夫空军机地（Elmendorf AFB）、隶属美国空军第525飞行中队的F-22在进行例行的飞行训练之后，于当地时间晚上19时40分与地面控制中心失去联系，搜救结果显示飞行员杰佛瑞·汉尼上尉（Capt. Jeffrey Haney）在坠毁前并没有顺利弹射逃生。事后的事故调查显示意外可能起因于战机上配置的机上氧气产生系统（On-Board Oxygen Generating System，OBOGS）有设计瑕疵，在高空飞行时会造成供氧不足而导致飞行员昏迷。
空军作战司令部的威廉·佛瑞瑟上将（Gen. William Fraser）于2011年5月3日下令旗下为数165架的F-22机队无限期停止作战飞行任务，并将训练飞行限制在25,000英尺的高度以下，直到厘清肇事原因并完成相关改善为止。之所以将训练飞行高度限制在25,000英尺，是因为飞行员在此高度下如果感觉到呼吸困难，还会有足够的时间紧急将飞行高度降低至氧气充足的18,000英尺，避免意外发生。
2012年7月，美国空军宣布，F-22的供氧问题根源来自于增压服及相关系统出现问题，并已经更换其阀门和过滤器。但仍有许多美军的飞行员和工程师并不相信美军已经解决了F-22的根源问题。
2012年11月15日下午3时30分，一架驻地佛罗里达州巴拿马市（Panama City, Fla.）郊外廷德尔空军基地（Tyndall AFB）的F-22，在完成训练飞行任务回程时坠毁于98号公路附近，飞行员成功弹射逃生，但意外造成的浓烟导致高速公路封闭两小时余。
