无棣第一中学，作为新中国成立后无棣县的第一所中学，于那时拥有四个初中班，教职工和学生总数分别为31人和218名。它的历史发展与时代变迁紧密相连。
1958年“大跃进”期间，无棣中学更名为“山东省无棣第一中学”，并新增两个高中班，正式转型为一所完全中学。1966年，学校扩展至六个高中班和十二个初中班，教职工队伍壮大至54人。然而，“文化大革命”期间，学校的教学秩序受到严重影响，1967年至1969年暂停招生。1969年后，学校恢复招生，学制经历了“三三制”到“二二制”的调整，直至1981年恢复至“三三制”。1971年，初中部停止运营，学校成为高级中学。
进入改革开放后，无棣一中迎来了快速发展。1978年，学校被确立为地区重点学校。1989年至1992年，学校进行了大规模的校舍改造，总投资550万元，建设了实验楼、办公楼等教学设施，以及学生餐厅、体育场和宿舍楼，为学校的长远发展奠定了基础。1997年，无棣一中被评为滨州市规范化学校，实验教学设施进一步完善。
2002年，学校再次投入大量资金，投资近180万元进行实验教学设施的购置和升级，达到了国家级一类标准。2002年后，经县委、县府批准，无棣一中进行了大规模改建和扩建，现代化综合教学大楼、学生公寓等设施落成，校舍面积达到75000平方米，规模扩大到80个教学班。如今的无棣第一中学不仅满足了本地学生的教育需求，还吸引了周边地区优秀高中生前来就读，成为具有影响力的教育机构。
山东省无棣第一中学始建于1953年，时称“山东省无棣中学”，其前身是“无棣速师”，位于无棣旧城十字街东，与旧文庙（现无棣镇中心小学）隔道相对，1954年新校建成后迁入现址（无棣县城西首）。