第1个回答 2016-03-01
骨髓瘤维持治疗主要还是使用万柯、双磷酸补骨、和激素治疗，也可以配合中医，所以全国除了有条件的可以去北京朝阳医院和上海长征医院，获得更好的治疗方案外，其他地方的治疗都差不多。所以患者只需选择当地有血液科的三甲医院就可以维持治疗。
多发性骨髓瘤的巩固与维持治疗
安娜 陈世伦
近些年来，多发性骨髓瘤的治疗有了巨大进步，随着新药的出现、大剂量化疗联合造血干细胞移植的开展，MM缓解率及缓解质量大大提高，生存期亦显著延长，但MM仍是无法治愈的疾病，几乎所有的患者迟早还是要复发或疾病进展，缓解后治疗即巩固与维持治疗由此提上日程。
巩固治疗是在诱导缓解后继续给予的短期强化治疗，一般重复原有效诱导方案2-4程，旨在进一步提高治疗反应。维持治疗是在疾病达到缓解期或平台期，或疾病控制到最佳状态时给予的长期的维持性药物治疗，通过抑制恶性细胞增生和诱导其凋亡等途径来进一步清除微小残留病，旨在延长患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。本节重点介绍MM的维持治疗，目前临床用于维持治疗的药物有沙利度胺、干扰素、糖皮质激素、新药（来那度胺、硼替佐米）等。
（一）干扰素（IFN）
目前可供临床选用的干扰素主要是IFN-α。如国产重组 IFN－α1型和IFN－α2型，进口的甘乐能（IFN－α2b）、 罗扰素（ IFN－α2a）等等。各种亚型的IFN-α（α1/α2/α2a/α2b）疗效近似。干扰素维持治疗的具体用法为：300万单位/次，每周3次，在可耐受的情况下直至疾病进展或复发。不良反应较多，包括：⑴流感样症状，如发热、寒战、全身不适、肌痛等，以发热最常见，注射2～6小时后即可出现发热。随着疗程延长，发热可逐渐减轻。为避免发热，可预防性的应用解热镇痛药物；⑵血液系统毒性，如白细胞、血小板减少，一般停药后可自行恢复，用药期间注意监测血常规，出现持续的血细胞下降时需停药；⑶其他，如皮疹、消化道症状、注射部位红肿等，偶见过敏性休克。
(二)糖皮质激素
用于维持治疗，糖皮质激素具备价格低廉、服用方便的优点。强的松维持治疗用法为：10mg-50mg隔日口服，直至疾病进展。长期应用有较多的不良反应，如库欣综合征、高血糖、感染、消化道溃疡等。
（三）沙利度胺
沙利度胺单药维持治疗的用法为：100mg/日，睡前服用，直至疾病复发/进展或不能耐受。视患者反应情况，耐受性差可酌情减量，最低活性剂量为50mg/日[1,2]；国外用量相对偏大，有的达到400mg/日，但高剂量伴随的是不良反应增多，很多患者不能坚持，故一般不超过200mg/日。
沙利度胺与糖皮质激素如地塞米松、强的松联合，有协同作用，也可用于维持治疗。沙利度胺+地塞米松（TD）维持治疗，具体为：沙利度胺，100mg/日；地塞米松的用法为20mg，d1-4，每30天重复，直至疾病进展。
沙利度胺主要的不良反应除众所周知的胎儿畸形外，还包括便秘、嗜睡、继发性停经、皮疹以及外周神经病变、血栓形成。通常为轻度，3~4度不良反应者＜10%。其他少见的不良反应还有中性粒细胞减少、甲状腺功能低下以及心律失常等。
（四）新药
1.来那度胺
来那度胺维持治疗的用法一般为10-15mg/d，d1-21，每28-30天重复，在可耐受的情况下直至疾病进展。常见的不良反应包括血液学毒性（白细胞、血小板减少、贫血）及非血液学毒性（皮疹、感染等），一般程度轻可控制，严重不良反应较少，耐受性好。
2.硼替佐米
硼替佐米维持相关的临床研究正在进行中，早期结果显示硼替佐米维持治疗有助于进一步改善患者疗效及预后。但由于观察时间尚短，须进一步延长随访时间来评估长期疗效。此外，目前对硼替佐米维持治疗的具体用法、疗程数尚无定论。
述评
30余年来对于MM的维持治疗一直争议较大。烷化剂维持未见明显临床益处[3,4]，不推荐用于维持治疗；大多数随机的临床研究及meta分析显示干扰素维持对于PFS有一定的意义，然而几乎未见任何生存收益，且耐受性差；糖皮质激素维持延长了缓解持续时间，对OS的影响尚存争议；沙利度胺维持提高了EFS和OS[5-7]，但累积的神经毒性仍使其长期应用受限；来那度胺与沙利度胺相比，活性更强且不良反应较少，长期应用耐受性好，有文献报道来那度胺显著提高了PFS，在维持治疗方面极具优势；已有临床研究赞成应用硼替佐米维持治疗，但资料较少，有待进一步积累。
MM早年的维持治疗最具代表性的药物就是干扰素，至今已有30多年历史。由于具备抗肿瘤活性及免疫调节作用，干扰素广泛用于多种肿瘤的治疗。起初曾被尝试用于MM的诱导治疗，但临床意义不大，之后越来越多的报道是用于平台期或完全缓解（CR）后的维持治疗。临床研究显示干扰素能延长PFS，但在远期疗效及OS方面并无明显优势[8-10]，特别是疾病进展期的病人。对于化疗或移植后CR的患者，干扰素确实能够延长缓解时间，提示肿瘤负荷低的患者有可能从干扰素维持中受益。虽然在20世纪80年代干扰素曾一度给MM治疗带来巨大希望，但由于在OS方面尚无确切优势，结合费用高、不良反应较多、耐受性差的情况，更重要的是随着沙利度胺等新药的出现，干扰素正逐渐被弃用。作者认为在维持治疗仍然是世界性难题的今天，对于缓解质量好、肿瘤负荷低，特别是CR的患者，如果存在沙利度胺使用禁忌、经济条件允许、耐受性尚可，干扰素仍是可供选择的维持治疗手段之一。
肾上腺皮质激素是MM化疗中重要的组成部分，单药即具有诱导骨髓瘤细胞凋亡的活性，被广泛应用于MM各阶段治疗（包括初始诱导治疗、复发后挽救治疗和维持治疗）。NCIC的My.7研究显示，在美法仑+强的松/地塞米松诱导缓解后，地塞米松维持组与对照（随访观察）组相比，前者中位PFS延长，两组OS无差别[11]。SWOG9028试验中，对VAD方案诱导缓解后给予强的松（50mg，口服，每周3次）联合干扰素维持，与干扰素单药相比，PFS由9个月延长至19个月，OS无差别[12]。可见糖皮质激素的应用可以延长PFS，但对OS无影响。在与干扰素直接进行比较的临床研究中，接受美法仑/地塞米松（MD）诱导缓解的84例MM患者，随机给予地塞米松（20mg/m2，口服，d1-4，每28天重复）或干扰素维持，地塞米松组与干扰素组的中位缓解时间相似，但两组在复发后对于MD方案再诱导的反应有显著差异，反应率分别为44%、82%[13]。可见地塞米松组不但未见生存优势，而且表现出了相当程度的耐药。SWOG的另一项试验[14]对初治MM应用标准VAD +/-奎宁诱导缓解后，给予强的松隔日口服（10mg及50mg两个剂量组）作为维持治疗，直至疾病进展。结果表明50mg剂量组与10 mg 剂量组的PFS(14个月 vs 5个月 )和 OS ( 37个月 vs 26个月 )相比有显著差异，前者明显优于后者，且不良反应轻微，耐受性好。总之，大剂量地塞米松可使初治和复发难治的MM患者迅速产生治疗反应，但患者对此往往耐受性差，特别是老年患者；强的松维持治疗的耐受性相对较好。由于长期应用激素相关的不良反应较多，结合避免诱导激素耐药的考虑，在常规化疗或造血干细胞移植后一般不常规应用糖皮质激素进行维持治疗。
沙利度胺通过多种机制主要是抗血管新生和免疫调节发挥抗MM作用，疗效显著，已成功用于临床治疗。沙利度胺维持提高了EFS和OS，且给药方便、适于长期应用，已成为MM维持治疗的首选药物。作为一种生物调节剂，沙利度胺的毒副作用明显少于传统的细胞毒性药物。由于维持治疗用药时间长，应注意预防或减轻不良反应的发生，如睡前服药、配合使用润肠通便药缓解便秘等。特别需要警惕的是血栓栓塞事件和周围神经病变。对于高瘤负荷、卧床、与糖皮质激素联合的MM患者，血栓风险增加，应注意预防性抗凝治疗。应用口服阿司匹林、低分子肝素、适量华法林可以有效地预防静脉血栓的发生，从长期用药的角度来看阿司匹林更为方便安全，具体选择哪种措施取决于医生和（或）患者。MM患者易出现神经病变，如M蛋白引起的神经病变、淀粉样变性、治疗药物如长春碱类、硼替佐米所致的神经病变、神经根或脊髓压迫等均可引起神经变性，因此很难明确其确切原因。建议在应用沙利度胺的过程中配合使用B族维生素营养神经，间歇用药，必要时减量或停用沙利度胺，以避免不可逆性的神经损伤。
鉴于沙利度胺对于MM维持治疗有着重要意义，国外许多临床试验对其最适剂量及疗程进行了探索。研究[15]显示沙利度胺400mg/日维持治疗组伴随的是更多的不良反应及较差的耐受性，高达36%的患者出现3~4度不良反应，只有41%的患者完成了18个月的治疗；相比之下，200mg/日维持组有27%的患者出现3~4度不良反应，最终有76%的患者完成治疗。在IFM99-02研究里，最初制定的沙利度胺400mg/日由于药物毒性最终只有15%的患者坚持下来，中位剂量200mg/日（50-400 mg/日），中位用药时间为15个月。故曾认为200mg/日是较为耐受的剂量[5]。在生存方面，IFM01-02研究表明大剂量（400mg/日）和小剂量（100mg/日）的差别实际上并不明显，然而小剂量的严重不良反应较少，患者耐受性比较好[16]。观察到200mg/日仍有许多患者不能耐受，Julie E .Chang等人进一步提出100mg/日的剂量更为合理[17]。至于沙利度胺的用药时限，文献报道有的6个月—1年，有的1—2年，因疗效和耐受性而异。北京朝阳医院采用小剂量沙利度胺间歇维持治疗（用四周间歇2周，或用3周间歇1周），长期应用疗效显著且耐受性好。
一项III期试验[18]比较了沙利度胺+强的松（沙利度胺组）与强的松单药（对照组）用于ASCT后的巩固/维持治疗：中位随访3年，3年的PFS率沙利度胺组为42%，对照组为23%，P<0.001；3年的OS率沙利度胺组为86%，对照组为75%，P=0.004。与强的松单药相比，沙利度胺组缓解率提高，PFS及OS延长。 另一项多中心随机试验[19]对初治及复发MM患者给予6周期沙利度胺+脂质体多柔比星+地塞米松（ThaDD方案）诱导治疗后，疗效达到轻微缓解以上的随机给予IFN-α（300万单位，每周3次）联合地塞米松（即ID组）或沙利度胺100mg/日联合地塞米松（TD组）进行维持治疗，地塞米松的用法为20mg，连续4天，每30天重复，直至疾病进展。中位随访30个月后，ID组60%的患者疾病进展，TD组33%（P = 0.009）；2年的PFS率有显著差异，TD组明显优于ID组（分别为63%、32%，P = 0.024）；2年的OS率，TD组亦好于ID组（分别为84%、68%，P=0.030）。此外还发现对于诱导治疗未达VGPR的患者，TD组的缓解时间明显优于ID组 (分别为26.1个月、6.6 个月，P = 0.004)，诱导治疗后≥VGPR的患者差别不明显。可见，小剂量TD维持治疗改善了PFS及OS；对于前期应用含沙利度胺、地塞米松方案诱导缓解的患者或者诱导治疗未达VGPR的患者应用小剂量TD维持是有效的。
IFM99-02研究发现沙利度胺维持并非适用于所有MM患者，如移植后疗效>VGPR的患者、具有del13的MM患者就不建议沙利度胺维持[5]；MRC的骨髓瘤Ⅸ试验亚组分析显示存在del17p的MM患者不能通过沙利度胺维持治疗获益，且死亡风险增加[20]。总之沙利度胺适用于那些未达较好缓解、无细胞遗传性高危因素（如del13、del17p）、无神经病变的MM患者，不管有无沙利度胺用药史。对于有del13、del17p的患者可考虑来那度胺或硼替佐米维持。
与沙利度胺相比，二代药物来那度胺具有更强的疗效，且更适于长期应用，故已成为较理想的维持治疗药物之一[21]。国外一项III 期试验[22]纳入614例65 岁以下、ASCT后疾病稳定的MM患者，给予来那度胺巩固(25 mg/d, 21d/月) 治疗2月后随机分为A组（安慰剂组）和B组（来那度胺维持组，10-15 mg/d) 直至疾病复发或进展。3年PFS率B组 （68%）明显优于A组（35%），不管ASCT后是否CR均能受益，2年OS率相似（95%）。CALGB100104[23]共纳入47个研究中心568例70岁以下的MM患者，其中460例在接受ASCT的第100-110天随机给予安慰剂或来那度胺维持治疗，来那度胺起始剂量10mg/d，3个月后加至15mg/d直至疾病进展，出现3或3级以上不良反应时停药或减量。结果显示，与安慰剂组相比，来那度胺组疾病进展风险降低了61%（P＜0.0001），中位至疾病进展时间（TTP）由21.8个月延长至42.3个月，且不受β2微球蛋白水平和既往沙利度胺、来那度胺应用情况的影响。一项前瞻性随机III期试验MM-015[24]纳入459例≥ 65岁、不适于移植的新诊断MM患者，随机给予MPR-R（美法仑+强的松+来那度胺诱导，来那度胺10mg/d维持)、MP（美法仑+强的松）、MPR（美法仑+强的松+来那度胺）治疗，MP及MPR组均给予安慰剂维持，直至疾病进展。疾病进展（PD）的患者继续给予来那度胺25 mg/d (d1-21)+/-地塞米松40 mg/d (d1-4, 9-12, 17-20)治疗。结果显示，MPR-R组与MP组相比，起效较快，有较高的总缓解率（ORR），缓解质量较好，疾病进展风险降低了58%，2年PFS率高（55%：16%），PFS延长；MPR-R组与MPR组相比，疾病进展风险降低了69%，应用来那度胺维持的患者PFS延长，与诱导治疗是否达VGPR以上无关。安全性方面，来那度胺维持的3/4级不良反应较少，耐受性好。在上述临床研究中，来那度胺维持与安慰剂相比延长了疾病的缓解时间，降低了疾病进展风险；且严重不良反应较少，患者耐受性好。鉴于研究所用的对照组均为安慰剂，有待进一步开展与其他维持治疗药物（如IFN、沙利度胺等）比较的临床试验研究，以评估该药在维持治疗中的地位。
近年来，新药硼替佐米在MM维持治疗中的应用也渐有报道。一项III期随机试验[25]纳入511例不适于ASCT的MM患者，一组给予9周期VMPT（硼替佐米+美法仑+强的松+沙利度胺）诱导、VT（硼替佐米+沙利度胺）维持，一组单纯给予9周期VMP治疗，结果表明VMPT-VT组的3年PFS率优于VMP组（56%：41%），两组3年的OS率差别不明显（89%：87%）。不良反应如中性粒细胞减少、心脏事件、血栓栓塞等在VMPT-VT组相对多见，两组的治疗相关死亡率相似（4%：3%）。另一项临床试验入组49例复发/进展、前期硼替佐米挽救性治疗有效的MM患者，给予减量VD（硼替佐米+地塞米松）维持治疗，具体用法为硼替佐米1.3mg/m2，d1/15；地塞米松20mg/d，d1-2/15-16，每28天重复，直至疾病进展。结果表明，这种每月两次硼替佐米的维持治疗进一步提高了缓解质量，中位TTP16个月，1年的PFS率61%。不良反应主要是外周神经病、带状疱疹、肺炎、腹泻、便秘，程度较轻，未见3级以上不良反应，患者耐受性较好[26]。
小结，维持治疗已经成为全世界公开的课题，包括干扰素、糖皮质激素、传统化疗药、沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等等单药或相互联合的方案已经或正在尝试用于MM的维持治疗。理想的维持治疗方案是在尽量提高疗效、延长患者生存期的同时，应用方便、药物副作用较少、患者耐受性好且能长期坚持使用。由于MM患者存在较大的个体差异，维持治疗尚需要个体化。随着新药的出现，临床资料的不断积累，相信维持治疗会有更大的进步，使更多的MM患者获益。
问题：
1、维持治疗有必要吗？
对于MM是否应该做维持治疗的问题近30余年来争议较大，直到最近才得出肯定的结论。由于MM患者缓解后仍存在微小残留病变，复发率几乎100%。因而尽可能的延长PFS，改善生活质量，延长患者生存时间是MM治疗的最终目标。有效的维持治疗可以达到上述目的，使患者受益。
2、如何选择适宜的维持治疗方案？
2011版NCCN指南对于维持治疗的建议如下：沙利度胺推荐等级Ⅰ级，沙利度胺+强的松推荐等级ⅡB，干扰素推荐等级ⅡB，糖皮质激素推荐等级ⅡB，而来那度胺维持尚待研究。维持治疗目前没有公认的最佳方案，临床医生在选择维持治疗方案的时候要充分考虑患者的疾病状态、耐受性、合并症、药物可能的不良反应以及经济情况等，制定相应个体化的维持方案，以避免增加患者死亡率、降低生活质量以及增加不必要的医疗支出。
3、新药时代，干扰素是否该摒弃？
由于干扰素在OS方面无确切优势，且费用较高、不良反应较多、耐受性较差，随着沙利度胺等新药的出现，干扰素遭到摒弃。由于MM患者个体差异较大，维持治疗尚未有统一的最佳方案，考虑到干扰素的确能延长PFS，对于缓解质量好、肿瘤负荷低，特别是CR的患者，如果存在深静脉血栓、严重周围神经病变等沙利度胺使用禁忌、经济条件允许、耐受性尚可，干扰素仍是可选择的维持治疗药物之一。
4、怎样看待硼替佐米维持？
硼替佐米维持治疗有助于进一步提高缓解率及缓解治疗，改善患者预后，故已有临床研究赞成应用硼替佐米进行维持，但资料较少，随访时间尚短，须进一步延长随访时间来评估长期疗效，有待进一步资料的积累以明确最适的用药剂量及疗程数。