bàn rǔ táng xuè zhèng
galactosemia
半乳糖血症（galactosemia）为血半乳糖增高的中毒性临床代谢综合征。半乳糖主要来源于乳糖，后者来源于乳液，经乳糖酶水解后成为半乳糖和葡萄糖，再经肠道吸收入血循环。半乳糖需通过Leloir代谢途径转变为葡萄糖后才能加以利用，其相关酶的缺乏则导致半乳糖代谢障碍。半乳糖代谢中有3种相关酶中的任何一种酶先天性缺陷均可致半乳糖血症：①半乳糖1磷酸尿苷酰转移酶（Gal1PUT）缺陷：此为经典的半乳糖血症，较为常见；②半乳糖激酶缺陷：较为罕见；③尿苷二磷酸半乳糖4表异构酶（UDPGal4E）缺陷：罕见。
半乳糖血症均为常染色体隐性遗传的先天性代谢性疾病，杂合子者，上述半乳糖代谢的3种相关酶活性约为正常人的1/2，而纯合子者酶活性则显著降低。控制上述3种酶的基因位点现已弄清，尿苷酰转移酶在第9号染色体短臂，半乳糖激酶在第17号染色体长臂，半乳糖表异构酶在第1号染色体。
半乳糖血症的主要症状是营养障碍、白内障、智力低下和肝脾肿大等。该症发生于先天性缺乏半乳糖1磷酸尿苷转移酶的人。食物中无半乳糖时，症状可好转。成人后能产生尿苷二磷酸半乳糖焦磷酸化酶（UDPgalacto－se pyrophosphorylase），能将半乳糖1磷酸转化为UDP半乳糖，使半乳糖不会蓄积。
治疗应立即停止乳类，可静脉输给葡萄糖、新鲜血浆，注意补充电解质，对合并败血症的患儿应采用适当的抗生素。患儿的预后取决于能否得到早期诊断和治疗。未经正确治疗者大都在新生儿期死亡，平均寿命约为6周，即便幸免，日后亦遗留智能发育障碍。获得早期确诊的患儿生长发育大多正常，但多数在成年后可有学习障碍、语言困难或行为异常等问题。女性患儿在年长后几乎都发生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。
半乳糖血症
galactosemia
galactosemis；半乳糖血
代谢科 > 代谢性疾病
E74.2
半乳糖血症临床上较为少见，不同地区的发病率存在一定的差异。沙特阿拉伯东部地区的发病率为12/10万，爱尔兰永久居民的发病率为1/3万，美国的发病率约为1/5.9万。据报道，我国香港地区的发病率为0.25/10万。
经典型半乳糖血症（galactosemia）发生于半乳糖代谢的第2步，即1磷酸半乳糖尿苷转移酶缺乏，导致其前体1磷酸半乳糖堆积而引起的一种常染色体隐性遗传疾病。肝、肾、晶体及脑组织是主要受累器官。
半乳糖代谢过程中所需的任何一种酶发生缺陷，均可导致半乳糖的代谢障碍，直接引起血中半乳糖及半乳糖1磷酸浓度的升高。其中，以半乳糖1磷酸尿苷转移酶（GALT）缺乏所致的半乳糖血症最为常见。
半乳糖1磷酸尿苷转移酶缺乏是由于基因突变所致，呈常染色体隐性遗传。半乳糖1磷酸尿苷转移酶的基因位于第9号染色体短臂p13区，人群中的基因频率为1/150。患者均为纯合子，杂合子一般不发病。患者的父母可为纯合子或杂合子，杂合子父母为致病基因的携带者，其半乳糖1磷酸尿苷转移酶活性仅为正常人的50%。体内的半乳糖1磷酸尿苷转移酶缺陷，主要由GALT的点突变所致。目前已发现数十种突变位点，由于酶的活性降低，导致血中半乳糖1磷酸浓度显著升高。过多的半乳糖1磷酸堆积于脑、肝、肾小管等组织中，可干扰正常的代谢而引起器官的损害。此外，半乳糖1磷酸还可抑制磷酸葡萄糖变位酶、葡萄糖6磷酸酶、葡萄糖6磷酸脱氢6磷酸脱氢酶等的活性，阻止糖原分解为葡萄糖，引起低血糖的发生。半乳糖1磷酸增多继而导致半乳糖的正常代谢受阻，引起血中半乳糖浓度升高。半乳糖旁路代谢代偿性增强，使半乳糖醇的产生也同时增多。半乳糖醇沉积在晶体内引起白内障的发生。
半乳糖1磷酸转尿苷酰酶（galactose1phosphate uridyl transferase，GlPUT）作用大致如下：
除了半乳糖1磷酸尿苷转移酶缺乏外，半乳糖激酶和二磷酸尿苷半乳糖4差向酶缺乏，亦可引起半乳糖血症。二者均是由于基因的缺陷所致，呈常染色体隐性遗传。半乳糖激酶的基因位于染色体17q2122，国外的调查资料显示，新生儿杂合子的频率为1/107，纯合子频率为1/4万。半乳糖激酶缺乏直接引起体内半乳糖的增多，导致半乳糖旁路代谢增强和半乳糖醇产生增多。二磷酸尿苷半乳糖4差向酶的基因位于染色体1p3536。二磷酸尿苷半乳糖4差向酶缺乏主要是通过影响半乳糖1磷酸的代谢而导致体内半乳糖和半乳糖醇的增多。
半乳糖1磷酸的蓄积可引起显著的肝脏病变，早期患儿在出生后数周内即可有弥漫性肝细胞脂肪变性和胆汁淤积，随着病情进展，数周后肝细胞呈腺泡样排列，汇管区胆小管增殖，4～6 个月后即出现纤维化和肝硬化改变。高浓度的半乳糖在晶体内转化成半乳糖醇导致晶体白内障形成；半乳糖1磷酸在发育中的脑及肾小管蓄积，可分别导致智能发育障碍和肾小管再吸收功能不良，脑、肾等其他组织病理改变较轻。
半乳糖1磷酸尿苷酰转移酶的地区变异型甚多，该酶活性受累程度不一，酶蛋白分子在电泳中显示不同的泳行速度，此有助于类型的鉴别。目前已知的变异型有：①Duarte变异型；②黑人变异型；③Indiana变异型；④Rennes变异型；⑤Bern变异型；⑥Chicago变异型；⑦Los Angel变异型等。
半乳糖激酶的变异型较少，有：①Philadelphia变异型；②Urbino变异型；③部分性一过性半乳糖激酶缺陷。尿苷二磷酸半乳糖4表异构酶极为罕见。半乳糖血症的临床表现视病型及病程有较大差异，轻者可无临床症状，最严重者呈暴发型。
多数患儿在出生后数天，因哺乳或人工喂养牛乳中含有半乳糖，出现拒乳、呕吐、恶心、腹泻、体重不增加、肝大、黄疸、腹胀、低血糖、蛋白尿等，有上述表现者应考虑有半乳糖血症可能，需即施行有关实验室检查，若能及时检出及采取相应措施，否则可迅速出现白内障及精神发育障碍。
多无急性症状，但随年龄增长逐渐出现发音障碍、白内障、智力障碍及肝硬化等。
如假大脑肿瘤，为一少见表现，此系半乳糖在脑内积蓄，继之转变为半乳糖醇遂致脑水肿及颅压增高。
儿童期可有神经性耳聋。少数患者可发生视网膜和玻璃体出血、黄疸和肝脏肿大、肝硬化，发生腹水，肝功能衰竭，出血，并发大肠埃希杆菌败血症，生长迟缓、智能发育落后等。
尿糖阳性，葡萄糖氧化酶法尿糖阴性，纸层析可鉴别出其为半乳糖。
用Beutler法过筛缺陷酶，观察有无荧光的产生，以此作为最后评定的依据，本病无荧光产生。酶活性的缺陷也可从肝、肠黏膜、成纤维细胞及白细胞中得到反映。
（1）Beutler 试验：用于检测血滴纸片的半乳糖1磷酸尿酰转移酶活性，其缺点是假阳性率过高。
（2）Paigen 试验：是用于检测血滴纸片半乳糖和半乳糖1磷酸的半定量方法，优点是很少假阳性，并且3 种酶缺陷都可被检出。应用双质谱联用仪（tandem MS）进行筛查尤为便捷、正确。
正常浓度为110～194μmol/L（应用半乳糖氧化酶或半乳糖脱氢酶法），患者其血浓度升高。
可用酶法测定。
此为确诊本病的重要依据。外周血红、白细胞、皮肤成纤维细胞，或肝活检组织等均可供测定酶活性之用，以红细胞最为方便。本病纯合子患儿的酶活性缺如或甚低；杂合子携带者的酶活性则为正常人的50%。近年来通过对酶缺陷特征的研究，发现了本病的各种变异型。其中，以Duarte 型最为多见。纯合的Duarte型酶活性为正常的50%，杂合的Duarte 型则达75%，由于临床上都不呈现症状，故仅可通过群体筛查始能发现。“Negro”型的红细胞缺乏转移酶活性，但其肝、肠等组织仍有部分酶活性存在，因此临床亦无症状。
诸如蛋白尿、葡萄糖尿等。
必要时应检测肝功能、凝血机制、血糖、血电解质和血、尿培养等项目以利诊断。
常规做X 线、B 超等检查，可发现肝脏肿大、肝硬化、脾大、腹水等。裂隙灯检查，可发现白内障，尚可发现眼底病变，如视网膜剥离、眼球内出血等。脑电图检查可发现异常波形。
1.依据临床表现选做B超。
2.通过胎儿镜采取胎血进行酶活性测定,测定羊水中半乳糖醇的含量及羊水细胞中酶的活性等。做酶基因的突变分析,可对胎儿进行产前诊断。
3.半乳糖呼吸试验可对13C半乳糖转化为13CO2进行定量测定，以了解机体对半乳糖的氧化能力。Berry等报道37例半乳糖血症（GALT缺陷）的试验结果，如红细胞GALT活性很低（8.47%，正常为28.23%）说明酶的缺陷严重。
诊断主要根据临床症状及相关酶活性测定确诊。尿中葡萄糖水平正常而班氏试验阳性者应疑为半乳糖血症，结合红细胞内半乳糖代谢酶缺乏通常可确诊。如果产前怀疑胎儿可能有半乳糖血症，可通过羊膜穿刺术进行产前诊断，或出生时取脐带血检查红细胞内的酶活性。值得注意的是，通过羊膜穿刺术并不能了解胎儿的大脑发育是否已经受到损害。出生后2个月内的新生儿，进行半乳糖血症诊断时应排除新生儿暂时性半乳糖血症（transient neonatal galactosemia）可能，这是因为肝脏功能尚未完全成熟所致，其特点是血中半乳糖轻度升高、血α胎儿蛋白（AFP）升高，数月后可自动恢复正常，患儿尿中无半乳糖醇和半乳糖酸，可与半乳糖血症相鉴别。
如果孕妇血半乳糖浓度升高，无论是否存在半乳糖1磷酸尿苷转移酶缺乏，均可对胎儿造成损害,包括永久性智力障碍。
因常见黄疸，且出现可极早，应注意与新生儿溶血病相鉴别。
立刻停用乳类，改用豆浆、米粉等，并辅以维生素、脂肪等营养必需物质。豆浆中虽含有能分解出半乳糖的蜜三糖（raffinose）和水苏糖（stachyose），但不能被人体肠道吸收，故无碍于治疗。通常在限制乳类3～4天后即可见临床症状改善，肝功能在1周后好转。
在患儿开始摄食辅助食物以后，必须避免一切可能含有奶类的食品和某些含有乳糖的水果、蔬菜如西瓜、西红柿等。
静脉输给葡萄糖、新鲜血浆，注意补充电解质。
对合并败血症的患儿应采用适当的抗生素，并给予积极支持治疗。
患儿的预后取决于能否得到早期诊断和治疗。未经正确治疗者大都在新生儿期死亡，平均寿命约为6周，即便幸免，日后亦遗留智能发育障碍。获得早期确诊的患儿生长发育大多正常，但多数在成年后可有学习障碍、语言困难或行为异常等问题。女性患儿在年长后几乎都发生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。
开始控制饮食的时间越早，则患儿的预后越好。尽管患儿的智商可在正常范围之内，但学习成绩仍比不上正常儿童。由于患儿体内半乳糖代谢酶的缺乏并不会随年龄增长而逐渐改善，因此需终身进行饮食控制。不能坚持饮食控制者，可发生不同程度的智力低下、生长障碍及白内障。
发病机制尚未完全清楚，预防措施参照遗传性疾病进行。
由于已证明病儿皮肤成纤维细胞有Gal1PUT酶异常，因此通过培养羊水细胞的酶分析显示Gal1PUT活性减低，可做出产前诊断。Nadler等已用此法进行产前诊断，但由于有简便易行的新生儿筛选方法，而且若能早期发现并控制饮食，病儿能正常发育，故对是否应做产前诊断尚有争议。
患者在妊娠期间限制牛奶和奶制品的摄入，这样既可减轻母亲的病情又可预防婴儿发生先天性白内障。
乳糖酶、葡萄糖、氧