毛璩刚成年时，担任右将军桓豁的参军。不久，因其父毛穆之去世，而离职回家服丧。服丧期满后，担任谢安的卫将军参军，后授任尚书郎。后来，谢安再次让他担任自己参军，不久改任谢安之子谢琰的征虏司马。
肥水之战时，前秦军队大败散逃，毛璩与田次之一同追击前秦君主苻坚，追到中阳，没追上而返回。升任宁朔将军、淮南太守。不久补任镇北将军、谯王司马恬司马。
当时海陵县境内有个名叫青蒲的地方，四面都是湖水沼泽，长满茭白，是逃亡之人的聚集地，国家的法令都达不到。毛璩建议率领一千人去讨伐。当时天大旱，于是毛璩放火烧，茭白都烧着了，逃亡者很困急，全都出来到毛璩这里自首，将近有一万户，都用来补充兵役，朝廷嘉奖他。改任西中郎司马、龙骧将军、谯梁二郡内史。不久代替郭铨担任建威将军、益州刺史。
晋安帝初年，升任征虏将军。桓玄篡位时，派使者加任毛璩散骑常侍、左将军。毛璩扣留桓玄的使者，不接受任命。桓玄任命桓希为梁州刺史，王异占据涪城，郭法驻防宕渠，师寂驻防巴郡，周道子驻守白帝以防卫。毛璩向远近传布檄文，列数桓玄的罪状，派巴东太守柳约之、建平太守罗述、征虏司马甄季之击败桓希等人，接着率军屯驻白帝。武陵王司马遵下令说：“益州刺史毛璩忠诚恭信，自从桓玄作乱以来，总是在他的后方追踪。如果平定消灭凶逆，肃清荆郢二州，就应当授予上品官职。”
桓玄之乱平定后，晋安帝下诏升任毛璩为征西将军，加任散骑常侍，都督益、梁、秦、凉、宁五州军事，代理宜都、宁蜀太守。
当时，毛璩听说桓振攻陷江陵，率军赴难，派弟弟毛瑾、毛瑗顺外江而下，派参军谯纵率领巴西、梓潼二郡军下涪水，将与毛璩军在巴郡会合。蜀人不愿意东征，谯纵因人心思归，在五城水口反叛，回兵袭击涪城，杀害毛瑾，毛瑾留府长史郑纯之从成都派使者奔告毛璩。当时毛璩在略城，离成都四百里，派参军王琼征讨反叛者，在广汉相对峙。焚道令何林聚集党徒帮助谯纵，而毛璩手下人受谯纵诱劝，于是一起杀害毛璩及毛瑗，连同在蜀的子侄，一时间都遇害。毛璩子毛弘之嗣爵。
义熙年间，时延祖担任始康太守，上疏为毛璩兄弟申诉，于是朝廷下诏说：“故益州刺史毛璩、西夷校尉毛瑾、蜀郡太守毛瑗起兵救援王室忠诚刚烈，失败出于意外。葬送之日临近，更加感到悲伤。可以都追赠原先授予的官职，赐钱三十万、布三百匹。”评定毛璩征讨桓玄的功劳，追封归乡公，食邑一千五百户。
